Geny specyficzne dla człowieka kontrolują kluczowy gen powiązany z zaburzeniami ze spektrum autyzmu.
Uważa się, że niezwykle wydłużony rozwój ludzkiego mózgu, który odróżnia go od innych ssaków, odgrywa kluczową rolę w naszych zaawansowanych zdolnościach uczenia się. Przerwy w tym procesie mogą pomóc w wyjaśnieniu niektórych zaburzeń neurorozwojowych.
Teraz zespół badaczy pod kierunkiem prof. Pierre’a Vanderhaeghena (VIB-KU Leuven) wraz z naukowcami z Uniwersytet Kolumbii i Ecole Normale Supérieure odkryły powiązanie między dwoma genami, obecnymi tylko u człowieka DNAoraz kluczowy gen zwany SYNGAP1, który ulega mutacji w przypadku niepełnosprawności intelektualnej i zaburzeń ze spektrum autyzmu. Ich badanie, opublikowane w Neuronzapewnia zaskakująco bezpośredni związek między ewolucją ludzkiego mózgu a zaburzeniami neurorozwojowymi.
Mózg ludzki wyróżnia się wśród ssaków wyjątkowo długotrwałym rozwojem. Synapsy – krytyczne połączenia między neuronami kory mózgowej, głównego ośrodka procesów poznawczych w mózgu – dojrzewają u ludzi latami, w porównaniu z zaledwie miesiącami u ludzi. gatunek jak makaki lub myszy. Uważa się, że ten rozszerzony rozwój, znany również jako neotenia, ma kluczowe znaczenie dla zaawansowanych zdolności poznawczych i uczenia się człowieka. Z drugiej strony postawiono hipotezę, że zaburzenia neotenii mózgu mogą być powiązane z zaburzeniami neurorozwojowymi, takimi jak niepełnosprawność intelektualna i zaburzenie ze spektrum autyzmu.
Laboratorium Pierre’a Vanderhaeghena w Centrum Badań nad Mózgiem i Chorób VIB-KU Leuven odkryło wcześniej, że przedłużony rozwój ludzkiej kory mózgowej wynika głównie ze specyficznych dla człowieka mechanizmów molekularnych w neuronach. Teraz badają molekularne timery w ludzkich neuronach.
Odblokowywanie sekretów, aby spowolnić synapsa rozwój
W swoim najnowszym badaniu zespół przetestował udział dwóch genów, SRGAP2B i SRGAP2C, które są unikalne dla ludzi. Po raz pierwszy zidentyfikowane przez Cécile Charrier w laboratorium prof. Francka Polleux (Columbia University, USA), geny te spowalniają rozwój synaps po sztucznym wprowadzeniu do neuronów kory mózgowej myszy. Pytanie, czy geny te funkcjonują w ten sam sposób w ludzkich neuronach, pozostaje bez odpowiedzi.
Aby rozwiązać ten problem, dr Baptiste Libé-Philippot, stażysta podoktorski w laboratorium Vanderhaeghen, wyłączył SRGA2B i SRGAP2C w ludzkich neuronach, przeszczepił je do mózgów myszy i dokładnie monitorował rozwój synaps przez okres 18 miesięcy.
„Odkryliśmy, że po wyłączeniu tych genów w ludzkich neuronach rozwój synaptyczny przyspiesza do niezwykłego poziomu” – mówi dr Libé-Philippot. „W wieku 18 miesięcy synapsy są porównywalne z tym, czego można by się spodziewać u dzieci w wieku od pięciu do dziesięciu lat! Odzwierciedla to przyspieszony rozwój synaps obserwowany w niektórych postaciach zaburzeń ze spektrum autyzmu”.
Wskazówki dotyczące specyficznej dla człowieka podatności na zaburzenia mózgu
Następnie zespół zbadał podstawowe mechanizmy genetyczne stojące za wyraźnym wpływem SRGAP2B i SRGAP2C na neotenię ludzkich neuronów. Skoncentrowali się na genie SYNGAP1, ważnym genie chorobowym, o którym wiadomo, że ma związek z niepełnosprawnością intelektualną i zaburzeniami ze spektrum autyzmu.
Co ciekawe, odkryli, że geny SRGAP2 i SYNGAP1 współdziałają, kontrolując szybkość rozwoju ludzkich synaps. Co najbardziej uderzające, odkryli, że SRGAP2B i SRGAP2C zwiększają poziom genu SYNGAP1, a nawet mogą odwrócić niektóre defekty w neuronach pozbawionych SYNGAP1. Odkrycie to zwiększa naszą wiedzę na temat wpływu cząsteczek specyficznych dla człowieka na ścieżki chorób neurorozwojowych, rzucając światło na to, dlaczego takie zaburzenia są częstsze u naszego gatunku.
Prof. Pierre Vanderhaeghen z niecierpliwością patrzy w przyszłość: „Ta praca daje nam jaśniejszy obraz mechanizmów molekularnych, które kształtują powolny rozwój ludzkich synaps. Zadziwiające jest odkrycie, że te same geny, które biorą udział w ewolucji ludzkiego mózgu, mają również potencjał modyfikowania ekspresji określonych chorób mózgu. Może to mieć istotne znaczenie kliniczne: potrzebne są dalsze badania, aby zrozumieć, w jaki sposób specyficzne dla człowieka mechanizmy rozwoju mózgu wpływają na uczenie się i inne zachowania oraz w jaki sposób ich rozregulowanie może prowadzić do zaburzeń mózgu. Można sobie wyobrazić, że niektóre produkty genów specyficznych dla człowieka mogłyby stać się innowacyjnymi celami leków”.
Odniesienie: „Neotenia synaptyczna ludzkich neuronów korowych wymaga specyficznego gatunkowo równoważenia hamowania krzyżowego SRGAP2-SYNGAP1” autorstwa Baptiste Libé-Philippot, Ryohei Iwata, Aleksandra J. Recupero, Keimpe Wierda, Sergio Bernal Garcia, Luke Hammond, Anja van Benthem, Ridha Limame, Martyna Ditkowska, Sofie Beckers, Vaiva Gaspariunaite, Eugénie Peze-Heidsieck, Daan Remans, Cécile Charrier, Tom Theys, Franck Polleux i Pierre Vanderhaeghen, 14 października 2024 r., Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.08.021
Finansowanie: Europejska Rada ds. Badań Naukowych, Program Funduszy Wewnętrznych C1 KU Leuven, Program EOS, ERA-Net NEURON, Fonds Wetenschappelijk Onderzoek, sieć unijna NSC-Reconstruct, Fundacja Generet, NIH/Narodowe Instytuty ZdrowiaFundacja NOMIs, Belgijska Fundacja Królowej Elżbiety
