Mniejsze jąderka spowalniają starzenie się, działając jako „licznik śmiertelności”, podczas gdy większe jąderka prowadzą do śmierci komórki poprzez destabilizację rDNA.
Według badaczy z Weill Cornell Medicine sekret młodości komórkowej może leżeć w utrzymaniu małego jąderka – gęstej struktury w jądrze komórkowym. Odkrycia te odkryto w przypadku drożdży – organizmu modelowego znanego ze swojej roli w produkcji chleba i piwa, a jednocześnie zaskakująco podobnego do człowieka na poziomie komórkowym.
Badanie, opublikowane 25 listopada w Starzenie się naturymoże prowadzić do nowych metod leczenia długowieczności, które mogłyby wydłużyć życie człowieka. Ustanawia także licznik śmiertelności, który pokazuje, ile czasu pozostało komórce do śmierci.
Im starsi ludzie, tym większe jest ryzyko zachorowania na choroby, takie jak nowotwór, choroba sercowo-naczyniowa i choroby neurodegeneracyjne.
„Starzenie się jest najwyższym czynnikiem ryzyka tych chorób” – stwierdziła dr Jessica Tyler, profesor patologii i medycyny laboratoryjnej w Weill Cornell Medicine. „Zamiast leczyć każdą chorobę osobno, lepszym podejściem byłoby opracowanie środka leczniczego lub suplementu, który opóźni pojawienie się chorób poprzez zapobieganie podstawowym defektom molekularnym, które je powodują”. Kluczem może być jąderko.
Małe Pakiety
W jądrze znajdują się chromosomy, a w jąderku znajdują się rybosomy DNA (rDNA) jest umieszczony. Jąderko izoluje rDNA, które koduje RNA części rybosomów, maszyny do budowy białek. rDNA jest jedną z najbardziej delikatnych części genomu, ze względu na swój powtarzalny charakter, co utrudnia jego utrzymanie i naprawę w przypadku uszkodzenia. Jeśli uszkodzenia w rDNA nie zostaną dokładnie naprawione, może to prowadzić do rearanżacji chromosomów i śmierci komórki.
W organizmach, od drożdży, przez robaki, po ludzi, jąderka rozszerzają się podczas starzenia. Z drugiej strony strategie przeciwdziałające starzeniu się, takie jak ograniczenie kalorii lub mniejsze jedzenie, skutkują mniejszymi jąderkami. „Ograniczenie kalorii powoduje wiele różnych rzeczy i nikt nie wie dokładnie, w jaki sposób wydłuża życie” – stwierdził dr Tyler.
Doktor Tyler i doktorant J. Ignacio Gutierrez, pierwszy autor artykułu, podejrzewali, że utrzymywanie małych jąder może opóźniać starzenie się. Aby przetestować ten pomysł, opracowali sztuczny sposób mocowania rDNA do błony otaczającej jądro komórek drożdży, aby móc kontrolować, kiedy jest on zakotwiczony, a kiedy nie. „Zaletą naszego systemu jest to, że możemy odizolować wielkość jąderka od wszystkich innych skutków strategii przeciwdziałających starzeniu się” – stwierdziła dr Gutierrez.
Naukowcy odkryli, że uwiązanie jąderka wystarczyło, aby utrzymać jego zwartość, a małe jąderka opóźniały starzenie się mniej więcej w takim samym stopniu, jak ograniczenie kalorii.
Ostatnie chwile
Co ciekawe, jąderka nie rozszerzały się w takim samym tempie przez cały okres życia, jak komórki się starzeły. Pozostawały małe przez większość życia drożdży, ale przy progu wielkości jąderek jąderka nagle zaczęły szybko rosnąć i rozszerzać się do znacznie większych rozmiarów. Po osiągnięciu tego progu komórki przeżywały średnio tylko około pięciu kolejnych podziałów komórkowych.
„Kiedy zobaczyliśmy, że nie jest to liniowy wzrost rozmiaru, wiedzieliśmy, że dzieje się coś naprawdę ważnego” – powiedział dr Gutierrez. Przekroczenie progu wydaje się służyć jako licznik śmiertelności, odmierzający ostatnie chwile życia komórki.
Podczas starzenia się w DNA kumulują się uszkodzenia, a niektóre z nich mogą być niszczące dla komórki. Podczas testów zespół odkrył, że duże jąderka miały mniej stabilne rDNA niż mniejsze. Ponadto, gdy struktura jest duża, białka i inne czynniki, które zwykle są wykluczone z jąderka, nie są już dłużej trzymane na zewnątrz. To tak, jakby jąderko stało się nieszczelne, wpuszczając cząsteczki, które mogą siać spustoszenie w delikatnym rDNA.
„Zasadniczym zadaniem kondensatów jest oddzielenie reakcji biologicznych, aby pomóc im efektywnie działać, ale teraz, gdy do jąderka dochodzą inne białka, prowadzi to do niestabilności genomu, co powoduje koniec życia” – powiedział dr Tyler. Białka te mogą powodować narastanie katastrofalnych problemów, takich jak rearanżacje chromosomów.
Następnie naukowcy planują zbadać wpływ jąder na starzenie się ludzkich komórek macierzystych. Komórki macierzyste są wyjątkowe, ponieważ mają potencjał do zastąpienia innych typów komórek w miarę umierania. Jednak w końcu komórki macierzyste przestają się dzielić, więc badacze mają nadzieję wykorzystać wiedzę zdobytą w ramach tego projektu, aby wydłużyć ich trwałość.
„Byłem podekscytowany faktem, że udało nam się powiązać strukturę jąderka z procesem naprawy w sposób, który można zachować w przypadku drożdży i ludzi” – powiedział dr Gutierrez.
Odniesienie: „Licznik śmiertelności oparty na wielkości jąderek powoduje utratę integralności jąder i katastrofalną niestabilność genomu”, J. Ignacio Gutierrez i Jessica K. Tyler, 25 listopada 2024 r., Starzenie się natury.
DOI: 10.1038/s43587-024-00754-5
