Badanie pomalidomidu w leczeniu dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej zostało przedwcześnie przerwane ze względu na pozytywne wyniki.
Badanie kliniczne wykazało, że pomalidomid, lek przeciwnowotworowy, jest zarówno bezpieczny, jak i skuteczny w leczeniu dziedziczna teleangiektazja krwotoczna (HHT)rzadkie zaburzenie krzepnięcia krwi, występujące u ponad 1 na 5000 osób na całym świecie. Prowadzone przez Keitha McCrae, MD, z Cleveland Clinic i wspierane przez Narodowe Instytuty Zdrowiabadanie zostało przerwane przed czasem ze względu na pozytywne wyniki. Wyniki opublikowano w czasopiśmie „ New England Journal of Medicine.
Impulsem do tego badania był pojedynczy pacjent. Około 15 lat temu dr McCrae, dyrektor Benign Hematology w Cleveland Clinic i główny autor badania, odwiedził pacjenta z objawami HHT. Według dr McCrae, hematologa i naukowca, wówczas niewiele było informacji na temat tej choroby.
HHT to stan, w którym naczynia krwionośne stają się niezwykle splątane i skręcone. Może to prowadzić do nadmiernych krwawień z nosa, które są charakterystyczne dla choroby. HHT powoduje również krwawienie w przewodzie pokarmowym i może powodować poważne powikłania w płucach, wątrobie i mózgu. Epizody krwawień nasilają się z wiekiem, wpływają na jakość życia i mogą prowadzić do anemii i innych stanów zagrażających życiu. Nie ma leków zatwierdzonych przez FDA do długotrwałego leczenia HHT.
Pacjent, który miał wtedy około 50 lat, cierpiał na krwawienia z nosa i ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego. Wymagał kilku transfuzji krwi i wielu dawek stężonej krwi osocze czynniki krzepnięcia co tydzień. Powiedziano mu, że jedyną opcją jest operacja usunięcia chorego jelita, co znacząco wpłynęłoby na jakość jego życia.
Od Talidomidu do Pomalidomidu
Doktor McCrae zaczął szukać nowych opcji i odkrył, że talidomid, lek przeciwnowotworowy, przyniósł pozytywne wyniki u kilku pacjentów z podobnymi objawami. Leczył swojego pacjenta małą dawką leku, a krwawienie prawie całkowicie ustało w ciągu dwóch do trzech tygodni. Doktor McCrae próbował talidomidu z innymi pacjentami, którzy również wykazywali podobne objawy HHT i oni również zareagowali pozytywnie.
„To było niesamowite” – powiedziała dr McCrae. „W moim doświadczeniu klinicznym rzadko spotykałem się z czymś takim i pomyślałem, że ważne jest, abyśmy to zbadali”.
Talidomid leczy przede wszystkim szpiczaka mnogiego, ale może powodować poważne skutki uboczne, dlatego zamiast kontynuować badania nad talidomidem na dużą skalę, dr McCrae zastosował lek o podobnej budowie chemicznej, zwany pomalidomidem, lek zatwierdzony przez FDA do leczenia raka szpiku kostnego . Przeprowadził badanie pilotażowe z pomalidomidem i lek okazał się skuteczny i bezpieczny.
Projekt badania klinicznego i ustalenia
Aby przetestować pomalidomid, badacze zakwalifikowali 144 osoby dorosłe z HHT do 11 ośrodków medycznych w USA w okresie od listopada 2019 r. do czerwca 2023 r. WyleczyćHHTorganizacja działająca na rzecz pacjentów, aktywnie wspierała włączenie do badania klinicznego. U wszystkich uczestników wystąpiły umiarkowane lub ciężkie krwawienia z nosa wymagające wlewów żelaza lub transfuzji krwi. Międzynarodowe RTIw Karolinie Północnej było centrum koordynującym dane w badaniu, oraz C5BadaniaKlinicznym ośrodkiem koordynującym była Akademicka Organizacja Badawcza (ARO) kliniki w Cleveland.
Naukowcy zaobserwowali, że u pacjentów z HHT przyjmujących pomalidomid zaobserwowano wyraźne zmniejszenie nasilenia krwawienia z nosa, wymaganie mniejszej liczby transfuzji krwi i wlewów żelaza oraz poprawę jakości życia. W czerwcu 2023 r. wstępna analiza wykazała skuteczność pomalidomidu i badanie zamknięto.
Naukowcy spekulują, że pomalidomid działał poprzez blokowanie wzrostu nieprawidłowych naczyń krwionośnych. „Lek może powodować, że naczynia krwionośne będą miały bardziej normalną strukturę lub grubsze ściany, przez co będą mniej kruche” – stwierdziła dr McCrae, ale potrzebne są dalsze badania.
„Znalezienie środka terapeutycznego, który działa w rzadkiej chorobie, zdarza się niezwykle rzadko, więc jest to prawdziwy sukces” – powiedział dr n. med. Andrei Kindzelski, specjalista programowy w Oddziale Chorób Krwi i Zasobów w Uniwersytecie im. Narodowy Instytut Serca, Płuc i Krwiczęść Narodowe Instytuty Zdrowia. „Do chwili obecnej nie przeprowadzono pozytywnej próby terapeutycznej w leczeniu HHT”.
Dr Kindzelski powiedział, że odkrycie ma szersze, ratujące życie implikacje dla osób z cięższymi postaciami HHT. W takich przypadkach zniekształcone naczynia krwionośne mogą również rozwinąć się w narządach takich jak płuca, wątroba i mózg, co może prowadzić do udaru krwotocznego, krwawienia w płucach lub niewydolności serca.
Chociaż badacze nie obserwowali uczestników po zakończeniu badania, dr McCrae powiedział, że niektórzy z jego pacjentów włączonych do badania minęły nawet sześć miesięcy bez nawrotów krwawień z nosa, mimo że zaprzestali leczenia. Sugeruje to, że lek może być obiecujący w leczeniu długotrwałym lub przerywanym – dodał.
Nawet po znalezieniu skutecznego leczenia tej rzadkiej choroby nadal wiele nie wiadomo na temat mechanizmów samego HHT. Doktor McCrae ma nadzieję uzyskać dodatkowe fundusze na dalsze badania nad HHT, wyjaśniając mechanizmy leżące u podstaw choroby oraz wpływ pomalidomidu i innych leków na tę chorobę.
„Jestem optymistą, że lepsze poznanie mechanizmów działania tego leczenia będzie miało ogromny wpływ na leczenie hematologii HHT i naszą wiedzę na temat malformacji naczyniowych” – mówi.
Odniesienie: „Pomalidomid w leczeniu krwawienia z nosa w dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej” autorstwa: Hanny Al-Samkari, Raj S. Kasthuri, Vivek N. Iyer, Allyson M. Pishko, Jake E. Decker, Clifford R. Weiss, Kevin J. Whitehead, Miles B. Conrad, Marc S. Zumberg, Jenny Y. Zhou, Joseph Parambil, Derek Marsh, Marianne Clancy, Lauren Bradley, Lisa Wisniewski, Benjamin A. Carper, Sonia M. Thomas i Keith R. McCrae, 18 września 2024 r., New England Journal of Medicine.
DOI: 10.1056/NEJMoa2312749
Badanie to zostało wsparte grantami NHLBI 1U24HL140090-01A1 i 1UG3HL140097-01A1.
