W rozwoju embrionalnym kręgowce5-formylocytozyna aktywuje geny.
Profesor Christof Niehrs i jego zespół z Instytutu Biologii Molekularnej (IMB) w Moguncji w Niemczech zidentyfikowali DNA modyfikacja znana jako 5-formylocytozyna (5fC) jako przełącznik epigenetyczny aktywujący geny we wczesnych stadiach rozwoju embrionalnego.
Odkrycie to po raz pierwszy dowodzi, że kręgowce mają więcej niż jeden typ epigenetycznego znacznika DNA i rzuca nowe światło na regulację genów na najwcześniejszych etapach rozwoju. Wyniki ich badań opublikowano w czasopiśmie Komórka.
5fC to dopiero druga, obok metylocytozyny, sprawdzona epigenetyczna modyfikacja DNA
Nasze ciała składają się z bilionów komórek, które współpracują ze sobą, tworząc funkcjonalny organizm. Jednak każdy z nas zaczynał jako pojedyncza zapłodniona komórka jajowa. Aby stać się całym człowiekiem, ta pojedyncza komórka musi szybko się rozmnażać, tworząc wszystkie właściwe narządy we właściwych miejscach. Ten proces rozwoju zależy od aktywacji tysięcy genów dokładnie we właściwym czasie i miejscu. Aktywacja/dezaktywacja genów jest kontrolowana przez tak zwane modyfikacje epigenetyczne, tj. grupy chemiczne przyłączone do DNA i powiązanych z nim białek, które działają jak sygnalizacja świetlna, włączając i wyłączając geny.
Przez dziesięciolecia naukowcy uważali, że u kręgowców występuje tylko jeden rodzaj modyfikacji epigenetycznych w DNA, zwany metylacją cytozyny, związany z wyciszaniem genów. Dziesięć lat temu odkryto jeszcze trzy modyfikacje chemiczne w DNA kręgowców, ale ponieważ występowały one jedynie w bardzo małych ilościach, naukowcy nie byli pewni, czy są to funkcjonalne znaki epigenetyczne.
Teraz profesor Christof Niehrs i jego zespół po raz pierwszy wykazali, że jedna z tych modyfikacji, 5-formylocytozyna, bierze udział w aktywacji genów we wczesnym rozwoju. Odkrycie jest o tyle istotne, że dowodzi, że kręgowce posiadają więcej niż jeden typ epigenetycznego znacznika DNA oraz odkrywa nowy, nieznany wcześniej mechanizm regulacji genów epigenetycznych. „Te odkrycia stanowią prawdziwy przełom w epigenetyce, ponieważ 5fC to dopiero druga po metylocytozynie udowodniona modyfikacja epigenetycznego DNA” – powiedział Niehrs, założyciel i dyrektor naukowy IMB, który został otwarty na terenie kampusu Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji (JGU) w 2011 roku .
Badanie 5fC w zarodkach żab i myszy
W swoim badaniu naukowcy przyjrzeli się 5fC w zarodkach żab. Korzystając z mikroskopii i chromatografii, odkryli, że stężenie 5fC dramatycznie wzrasta na samym początku rozwoju podczas kluczowego etapu zwanego aktywacją zygotyczną, kiedy włącza się wiele genów. Jak wyjaśniła Eleftheria Parasyraki, pierwsza autorka badania: „Obserwacja 5fC w mikroskopijnie widocznych maleńkich kropkach, czyli chromocentrach, była ekscytująca. Na ich podstawie podejrzewaliśmy, że 5fC musi zrobić coś ważnego we wczesnym rozwoju embrionalnym”.
Aby udowodnić, że 5fC jest aktywującym znacznikiem epigenetycznym, naukowcy manipulowali genetycznie enzymami w zarodku, aby zwiększyć lub zmniejszyć ilość 5fC w DNA. Zwiększanie 5fC skutkowało zwiększoną ekspresją genów, podczas gdy zmniejszenie 5fC obniżonej ekspresji genów, co wskazuje, że rzeczywiście obecność 5fC w DNA aktywuje geny. Na koniec naukowcy zaobserwowali także chromocentry 5fC w zarodkach myszy podczas aktywacji genów zygotycznych. Sugerowało to, że 5fC prawdopodobnie działa jako aktywujący znacznik epigenetyczny zarówno u ssaków, jak i żab.
Odkrycie, że 5fC jest aktywującym regulatorem epigenetycznym w DNA, rodzi wiele pytań dotyczących tego, jak dokładnie działa i jaka jest jego rola wykraczająca poza wczesną aktywację genomu zygotycznego. W szczególności komórki nowotworowe mogą zawierać bardzo duże ilości 5fC. Aby odpowiedzieć na te pytania, potrzebne będą dodatkowe badania nad 5fC, co może ostatecznie pomóc nam lepiej zrozumieć, w jaki sposób się rozwijamy i w jaki sposób regulacja genów zostaje zakłócona w chorobie.
Odniesienie: „5-Formylocytozyna jest aktywującym znacznikiem epigenetycznym RNA Pol III podczas przeprogramowania zygotycznego” autorstwa Eleftherii Parasyraki, Medhavi Mallick, Victoria Hatch, Viviana Vastolo, Michael U. Musheev, Emil Karaulanov, Alexandr Gopanenko, Simon Moxon, Maria Méndez-Lago, Dandan Han, Lars Schomacher, Debasish Mukherjee i Christof Niehrs, 29 sierpnia 2024, Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.011
