Naukowcy z Instytutu Badawczego w Sant Pau, kierowani przez dr Ricarda Rojasa-Garcíę, odkryli nową mutację w genie ARPP21, która może powodować ALS, szczególnie obserwowaną na obszarze o dużej częstości występowania w La Rioja w Hiszpanii. Odkrycie to, przeprowadzone na podstawie sekwencjonowania całego genomu przypadków rodzinnych i nierodzinnych, sugeruje ARPP21 jako nowy gen powiązany z ALS. Konsekwencje tego odkrycia są znaczące i oferują perspektywy lepszej diagnozy, poradnictwa genetycznego oraz potencjał nowych kierunków badań w leczeniu ALS na całym świecie.
Badania Instytutu Badawczego w Sant Pau (IR Sant Pau) odkryły gen powiązany ze stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS).
Naukowcy pod kierunkiem neurologa dr Ricarda Rojasa-Garcíi z Grupy Chorób Nerwowo-Mięśniowych i Grupy Neurobiologii Demencji Instytutu Badawczego w Sant Pau (IR Sant Pau), wraz z Oddziałem Pamięci szpitala Sant Pau, zidentyfikowali nową mutację w genie ARPP21 gen, który może być przyczyną stwardnienia zanikowego bocznego (ALS), wyniszczającej choroby neurodegeneracyjnej.
W szczególności jest to wspólna mutacja (c.1586C>T; p.Pro529Leu) w genie ARPP21, która koduje RNA-białko wiążące i stwierdzono je łącznie u 10 pacjentów z ALS z 7 niespokrewnionych rodzin w regionie w południowo-wschodniej części wspólnoty autonomicznej La Rioja.
Dochodzenie wszczęto po wykryciu niezwykle dużej liczby przypadków ALS w La Rioja, szczególnie w południowo-wschodnim regionie wspólnoty autonomicznej. Liczba przypadków stwierdzonych na tym obszarze, zwłaszcza rodzinnych, oraz obliczona minimalna zapadalność znacznie przekroczyły liczbę przypadków oczekiwaną w okresie objętym badaniem, biorąc pod uwagę zwykłe dane dotyczące zapadalności, które wynoszą zwykle od dwóch do trzech przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie.
„Zauważyliśmy, że było wielu pacjentów z tego obszaru, z bardzo bliskich miast, co wzbudziło duże zainteresowanie” – wyjaśnia dr Ricard Rojas-García, badacz w Grupie Chorób Nerwowo-Mięśniowych IR i jeden z głównych autorów badania badanie.
Metodologia badań genetycznych
Od 5% do 10% przypadków ALS ma historię rodzinną tej choroby, a w 30% tych przypadków po szeroko zakrojonych badaniach znanych do dziś genów powiązanych z ALS nie udało się zidentyfikować podstawowej przyczyny genetycznej. Celem badaczy z Sant Pau była identyfikacja nowych genów związanych z ALS w przypadkach, gdy testy genetyczne dały wynik negatywny, co było motywowane znacznie zwiększoną częstością występowania ALS w tym małym regionie geograficznym Hiszpanii.
Naukowcy przeprowadzili sekwencjonowanie całego genomu w grupie 12 pacjentów z ALS (5 z nich miało historię rodzinną) z tego wyjątkowego obszaru. Badanie zostało rozszerzone, aby objąć członków rodzin dotkniętych chorobą i dodatkowe przypadki z szerszego regionu. Mutacji zidentyfikowanej w ARPP21 nie znaleziono w innych genach powodujących ALS. Odkrycie to silnie sugeruje, że ARPP21 jest nowym genem powodującym ALS.
Południowo-wschodni region gminy La Rioja zajmuje powierzchnię 1219,42 km². W latach 2009–2022 średnia populacja wynosiła 43 433, z czego 31 324 było w wieku powyżej 18 lat. Gęstość zaludnienia wynosiła 35,62 mieszkańców/km². Jest to obszar o wysokim wskaźniku emigracji, więc przypadki mogą zdarzać się w pozostałej części stanu.
Doktor Oriol Dols-Icardo, dr Ricard Rojas. Źródło: Karla Islas Pieck IR Sant Pau
Biorąc pod uwagę średnią zapadalność na ALS wynoszącą 1,4–2,47 przypadków/100 000 osób/rok, obliczyliśmy oczekiwaną liczbę przypadków na tym obszarze na poziomie 0,44–0,77 rocznie, co odpowiada 5–10 pacjentom w okresie objętym badaniem (2009–2022). W odniesieniu do rodzinnych przypadków ALS, zakładając częstość występowania 5-10%, oczekiwana liczba przypadków na tym obszarze będzie wynosić 0,02-0,08 przypadków/rok lub jeden nowy przypadek co 12,5-50 lat
Pomimo tego w latach 2009-2022 w Sant Pau odbyło się wizytacja 15 pacjentów z badanego obszaru, którzy spełniali kryteria diagnostyczne w kierunku stwardnienia zanikowego bocznego (ALS). U 7 z 15 (46,6%) występowało w rodzinie ALS i uznano je za możliwe przypadki rodzinne. Znane mutacje chorobotwórcze wykluczono na podstawie analizy sekwencjonowania egzomu lub niestandardowego panelu genów.
„Ta mutacja nie tylko pomoże w dokładniejszym diagnozowaniu ALS, ale także otworzy drzwi do badań nad nowymi spersonalizowanymi terapiami i badaniem funkcji tego białka w chorobie” – dodaje dr Oriol Dols-Icardo, badacz z grupy Neurobiology of Dementia i Memory Unit w IR Sant Pau i pierwszy sygnatariusz badania.
Doktor Dols-Icardo uważa, że odkrycia te mogą otworzyć nowe możliwości diagnozowania i leczenia ALS. Identyfikacja ARPP21 jako genu sprawczego podkreśla znaczenie kontynuowania badań w określonych obszarach geograficznych w celu odkrycia nowych czynników genetycznych.
Globalne implikacje
Chociaż odkrycia dokonano w konkretnym regionie Hiszpanii, naukowcy uważają, że może mieć ono konsekwencje globalne. „Otwiera to drzwi innym zespołom badawczym na całym świecie do przeglądu swoich baz danych i pacjentów, aby sprawdzić, czy ta mutacja występuje również gdzie indziej” – wyjaśniają.
Odkrycie nowego genu powiązanego z ALS nie tylko umożliwi lepszą diagnostykę i poradnictwo genetyczne dla dotkniętych rodzin, ale także otworzy nowe możliwości badań nad funkcjonowaniem tego konkretnego białka i jego związkiem z chorobą.
Postęp ten podkreśla znaczenie badań genetycznych w zrozumieniu i leczeniu rzadkich chorób oraz podkreśla potrzebę dalszego badania genetycznych przyczyn ALS, aby móc w przyszłości opracować skuteczniejsze metody leczenia.
Odniesienie: „Identyfikacja patogennej mutacji w ARPP21 u pacjentów ze stwardnieniem zanikowym bocznym” autorstwa Oriol Dols-Icardo, Álvaro Carbayo, Ivonne Jericó, Olga Blasco-Martínez, Esther Álvarez-Sánchez, Maria Angeles López Pérez, Sara Bernal, Benjamín Rodríguez- Santiago, Ivon Cusco, Janina Turon-Sans, Manuel Cabezas-Torres, Marta Caballero-Ávila, Ana Vesperinas, Laura Llansó, Inmaculada Pagola-Lorz, Laura Torné, Natalia Valle-Tamayo, Laia Muñoz, Sara Rubio-Guerra, Ignacio Illán- Gala, Elena Cortés-Vicente, Ellen Gelpi i Ricard Rojas-García, 2 lipca 2024 r., Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry.
DOI: 10.1136/jnnp-2024-333834
