Naukowcy z Uniwersytetu Michigan poczynili znaczące postępy w zrozumieniu i leczeniu nowego, agresywnego podtypu raka prostaty powiązanego z genem CDK12.
Opracowali mysi model do badania wpływu genu i odkryli, w jaki sposób powoduje jego utratę DNA uszkodzeń i stworzył innowacyjną terapię doustną ukierunkowaną na CDK12 i CDK13, która okazała się obiecująca we wstępnych testach. Terapia ta, w połączeniu z istniejącymi metodami leczenia, mogłaby potencjalnie przezwyciężyć powszechny problem oporności w leczeniu raka.
Przełom w badaniach nad rakiem prostaty
Po pierwszym odkryciu tego zjawiska przez naukowców z Rogel Cancer Center na Uniwersytecie Michigan nowy podtyp agresywnego raka prostatywiedzieli, że muszą zrozumieć, w jaki sposób ta zmiana genetyczna powoduje raka i jak ukierunkować leczenie.
W dwóch nowych artykułach, każdy opublikowany w czasopiśmie Raporty komórkowe Medycynarobią jedno i drugie, opisując mechanizmy, w jaki sposób zmiany w genie CDK12 napędzają rozwój raka prostaty i zgłaszając obiecujący czynnik degradujący, który celuje w CDK12 i pokrewny gen w celu zniszczenia nowotworów.
Rola CDK12 w agresywnych postaciach raka
Badacze stwierdzili wcześniej utratę genu CDK12 u około 7% pacjentów z rakiem prostaty z przerzutami, co sugeruje, że zmiana ta może być powiązana z bardziej agresywną postacią choroby. Odkryto to na podstawie DNA i RNA sekwencjonowanie z próbek nowotworu pacjenta. CDK12 odgrywa również rolę w niektórych nowotworach jajnika.
Aby zrozumieć, w jaki sposób utrata CDK12 wpływa na komórki na poziomie molekularnym, badacze stworzyli model mysi, próbując porównać zmiany genetyczne obserwowane w przypadku ludzkiego raka prostaty.
„Co było dość zaskakujące, kiedy spowodowaliśmy utratę CDK12 w prostacie myszy, spowodowało to utworzenie się zmian prekursorowych w prostacie myszy. Następnie, gdy dodaliśmy utratę onkogenu p53, u myszy rozwinął się inwazyjny rak prostaty w dobrej wierze” – powiedział starszy autor Arul M. Chinnaiyan, doktor medycyny, dyrektor Michigan Center for Translational Pathology i SP Hicks profesor patologii w Michigan Medicine. „Posiadanie genetycznie zmodyfikowanego modelu myszy odpowiadającego temu, co obserwujemy w przypadku ludzkiego raka prostaty, będzie uzupełnieniem tej dziedziny”.
Łączenie utraty genów i uszkodzeń DNA
Badacze zajęli się zatem modelem mysim odkrył mechanizm tego, jak utrata CDK12 powoduje uszkodzenie DNA. Utrata tego genu aktywuje inne znane geny odpowiedzialne za raka, powodując ich nadekspresję na wysokim poziomie, powodując jednocześnie bardzo szybką replikację DNA. Zderzenie tych dwóch procesów prowadzi do uszkodzenia DNA.
„Te badania porównawcze razem wzięte robią wrażenie. Stworzyliśmy model zwierzęcy, a następnie rozszyfrowaliśmy mechanizmy tego, w jaki sposób utrata CDK12 faktycznie powoduje raka prostaty” – powiedział Chinnaiyan.
Postępy terapeutyczne i celowanie genowe
Zespół odkrył również, że gen partnerski, CDK13, odgrywa ważną rolę w terapeutycznym ukierunkowaniu zmiany. Rozwinęli się potencjalna terapia mająca na celu degradację CDK12 i CDK13. Testy na liniach komórkowych i myszach wykazały, że degradator specyficznie wiąże się z CDK12 i CDK13 i zatrzymuje wzrost komórek nowotworowych w stosunku do normalnych komórek. Środek rozkładający może być wchłaniany doustnie i nie trzeba go podawać dożylnie. Jest to godne uwagi, ponieważ większość substancji degradujących białka jest zbyt duża, aby można je było wchłonąć doustnie, co ogranicza ich potencjał w opracowywaniu leków.
Łączenie terapii w celu przezwyciężenia oporu
Co więcej, odkryli, że zniszczenie CDK12/13 aktywowało szlak AKT, który odgrywa rolę w rozwoju raka. Połączenie degradatora CDK12/13 z istniejącymi terapiami ukierunkowanymi na AKT dało efekt synergiczny w niszczeniu komórek nowotworowych. Sugeruje to możliwość połączenia substancji degradującej CDK12/13 z innymi zatwierdzonymi terapiami.
„Powszechnie wiadomo, że pojedyncze terapie w leczeniu raka stanowią wyzwanie. Często u pacjentów rozwija się oporność. Jeśli znajdziemy odpowiednią kombinację, możemy zapobiec wystąpieniu mechanizmów oporności. To jedna z korzyści znalezienia środka zatwierdzonego przez FDA do łączenia z substancjami degradującymi CDK12/13” – powiedział Chinnaiyan. „Badanie to podkreśla również międzynarodową współpracę z dr Ke Dingiem, chemikiem medycznym w Instytucie Chemii w Szanghaju, przy opracowywaniu biodostępnych po podaniu doustnym degradatorów CDK12/13”.
Kolejne kroki w kierunku badań klinicznych
Naukowcy planują dalszy rozwój degradatora CDK12/13 w celu przeniesienia go do badań klinicznych.
Uwaga dla pacjentów: Ta praca ma charakter przedkliniczny i potrzebne są dalsze badania. Degradator CDK12/13 nie jest obecnie dostępny w badaniach klinicznych. Aby uzyskać informacje na temat bieżących badań klinicznych lub zadać pytania dotyczące leczenia raka prostaty, zadzwoń na infolinię Michigan Medicine Cancer AnswerLine pod numer 800-865-1125 lub odwiedź stronę www.rogelcancercenter.org/clinical-trials.
Referencje:
„Opracowanie doustnego biodostępnego degradatora CDK12/13 i indukcja syntetycznej śmiertelności za pomocą hamowania szlaku AKT” autorstwa Yu Chang, Xiaoju Wang, Jianzhang Yang, Jean Ching-Yi Tien, Rahul Mannan, Gabriel Cruz, Yuping Zhang, Josh N. Vo, Brian Magnuson, Somnath Mahapatra, Hanbyul Cho, Saravana Mohan Dhanasekaran, Cynthia Wang, Zhen Wang, Licheng Zhou, Kaijie Zhou, Yang Zhou, Pujuan Zhang, Weixue Huang, Lanbo Xiao, Weihuang Raymond Liu, Rudana Hamadeh, Fengyun Su, Rui Wang, Stephanie J. Miner, Xuhong Cao, Yunhui Cheng, Rohit Mehra, Ke Ding i Arul M. Chinnaiyan, 30 września 2024 r., Medycyna raportów komórkowych.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101752
„Utrata CDK napędza progresję raka prostaty, konflikty transkrypcji-replikacji i śmiertelność syntetyczną w przypadku paralogu CDK13” 4 października 2024 r., Medycyna raportów komórkowych.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101758
Dodatkowi autorzy: Jean Ching-Yi Tien, Jie Luo, Yu Chang, Yuping Zhang, Yunhui Cheng, Xiaoju Wang, Jianzhang Yang, Rahul Mannan, Somnath Mahapatra, Palak Shah, Xiao-Ming Wang, Abigail J. Todd, Sanjana Eyunni, Caleb Cheng, Ryan J. Rebernick, Lanbo Xiao, Yi Bao, James Neiswender, Rachel Brough, Stephen J. Pettitt, Xuhong Cao, Stephanie J. Miner, Licheng Zhou, Yi-Mi Wu, Estefania Labanca, Yuzhuo Wang, Abhijit Parolia, Marcin Cieślik, Dan R. Robinson, Zhen Wang, Felix Y. Feng, Jonathan Chou, Christopher J. Lord, Gabriel Cruz, Josh N. Vo, Brian Magnuson, Somnath Mahapatra, Hanbyul Cho, Saravana Mohan Dhanasekaran, Cynthia Wang, Kaijie Zhou, Yang Zhou, Pujuan Zhang, Weixue Huang, Rudana Hamadeh, Fengyun Su, Rui Wang, Stephanie J. Miner, Rohit Mehra, Ke Ding
Środki na tę pracę pochodzą od Prostate Cancer Foundation, National Cancer Institute (granty P50-CA186786, U2C-CA271854, R35-CA231996), National Natural Science Foundation of China, Cancer Research UK, Departament Obrony, Ministerstwo Nauki i Technologii Chin , Instytut Medyczny Howarda Hughesa, Instytut Badań Medycznych A. Alfreda Taubmana, Amerykańskie Towarzystwo ds. Walki z Rakiem
Ujawnienie: Uniwersytet Michigan i Instytut Chemii Organicznej w Szanghaju złożyły patenty na degradatory i inhibitory CDK12/13 wspomniane w tych dokumentach. Chinnaiyan, Ding, X. Wang, J. Yang, Y. Chang i Tien zostali wymienieni jako współtwórcy tych patentów.
