Nowe badania szczegółowo wykazały, w jaki sposób UNC45, białko opiekuńcze, rozróżnia zdrową i wadliwą miozynę w komórkach mięśniowych, prowadząc je do prawidłowego złożenia lub degradacji.
Chaperony to maszyny molekularne, które pomagają białkom w komórce zwijać się w odpowiedni kształt. Wśród nich UNC45 odgrywa kluczową rolę w zdrowiu mięśni, zapewniając prawidłowe funkcjonowanie miozyny, kluczowego białka niezbędnego do ruchu mięśni. UNC45 zarządza tym, kierując uszkodzoną miozynę na ścieżki degradacji, jednocześnie kierując prawidłowo złożoną miozynę w stronę złożenia. Naukowcy z laboratorium Tima Clausena w IMP odkryli mechanizmy stojące za tym procesem, dostarczając nowych informacji na temat tego, w jaki sposób zakłócenia w kontroli jakości miozyny mogą prowadzić do poważnych zaburzeń mięśni. Ich odkrycia zostały opublikowane w Komunikacja przyrodnicza.
Zrozumienie dynamiki białek mięśniowych
Ruch mięśni opiera się na interakcji pomiędzy dwoma kluczowymi białkami: aktyną i miozyną. Białka te przesuwają się obok siebie, wytwarzając siłę potrzebną do ruchu. Aby proces ten przebiegał efektywnie, aktyna i miozyna muszą być precyzyjnie zorganizowane w sarkomerze, podstawowej jednostce strukturalnej i funkcjonalnej komórek mięśniowych. Takie ułożenie ma kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowia mięśni, szczególnie podczas ćwiczeń, w okresach stresu i w miarę starzenia się organizmu.
Rola opiekunów w funkcjonowaniu mięśni
Aby zapewnić, że białka osiągną prawidłowy kształt, komórki wykorzystują wyspecjalizowanych asystentów molekularnych zwanych białkami opiekuńczymi. Te białka opiekuńcze pełnią rolę opiekunów, pomagając białkom w prawidłowym fałdowaniu i składaniu się. W przypadku miozyny, która stanowi około 16% całkowitego białka w komórkach mięśniowych, szczególnie ważna jest odpowiednia struktura. Jednym z kluczowych białek opiekuńczych spełniających to zadanie jest UNC45, występujący we wszystkich organizmach eukariotycznych. Zidentyfikowany w badaniach genetycznych, UNC45 odgrywa istotną rolę w kształtowaniu miozyny i zachowaniu integralności sarkomerów. Znaczenie UNC45 jest oczywiste w przypadku ciężkich chorób mięśni, zwanych miopatiami, które mogą wynikać z mutacji w genie UNC45.
Oprócz swojej roli w pomaganiu w prawidłowym fałdowaniu miozyny, UNC45 pomaga także oznaczać i usuwać wadliwe białka, zapewniając, że w komórkach mięśniowych pozostaje tylko optymalna miozyna. Jednakże dokładny mechanizm molekularny, dzięki któremu UNC45 spełnia swoją podwójną rolę w utrzymaniu zdrowych komórek mięśniowych, pozostaje nieznany.
Nowe spojrzenie na mechanizmy zdrowia mięśni
Naukowcy z laboratorium Tima Clausena w IMP ujawnili molekularne szczegóły tego, jak UNC45 pośredniczy w obu procesach. Naukowcy odkryli, że chaperon potrafi rozróżnić zdrową i uszkodzoną miozynę i skierować ją na odpowiednie ścieżki składania lub degradacji, w zależności od jej stanu zwinięcia. Odkrycia bezpośrednio łączą kontrolę jakości miozyny z chorobami mięśni związanymi z miozyną, ujawniając wcześniej niezbadane powiązanie. Naukowcy opublikowali teraz wyniki swoich badań w czasopiśmie Komunikacja przyrodnicza.
Degradować czy nie degradować – oto jest pytanie: w jaki sposób molekularny pomocnik jest kluczem do zdrowia mięśni
Nieprawidłowo ukształtowane białka – w tym miozyna – są identyfikowane i kierowane do degradacji w procesie zwanym ubikwitynacją, podczas którego przyłączana jest do nich mała cząsteczka zwana ubikwityną. To znakowanie oznacza białka do rozkładu, zapewniając zachowanie tylko tych, które są sprawne. Taki mechanizm kontroli jakości jest również kluczowy dla utrzymania zdrowych i prawidłowego funkcjonowania komórek mięśniowych. Podczas tego procesu UNC45 oddziałuje z czynnikiem oceniającym białka – należącym do klasy ligaz ubikwitynowych E3 – umożliwiając mu selektywne kierowanie wadliwych cząsteczek miozyny do ich rozkładu.
Zaawansowane techniki odkrywają interakcje białek
Aby zrozumieć, w jaki sposób UNC45 rozróżnia zdrową i wadliwą miozynę, badacze odtworzyli ich interakcję, korzystając z białek z organizmu modelowego C. elegancja, robak nicienie. Zastosowali zaawansowane techniki, w tym sieciującą spektrometrię mas, aby zidentyfikować dokładne punkty kontaktu pomiędzy białkiem opiekuńczym i miozyną. Metoda ta łączy chemicznie oddziałujące ze sobą białka, umożliwiając naukowcom sprawdzenie, gdzie i jak się one łączą.
„Cheron UNC45 może wchodzić w interakcję zarówno z prawidłowo zwiniętą, jak i nieprawidłowo ukształtowaną miozyną, tworząc różne kompleksy funkcjonalne” – wyjaśnia Antonia Vogel, była studentka programu doktoranckiego Vienna BioCenter w laboratorium Clausen. Połączenia te określają, czy miozyna jest strukturalnie zdrowa. Jeden kompleks będzie podatny na ubikwitynację i degradację, podczas gdy drugi nie, a stan zwinięcia miozyny zadecyduje o jego losie. „Odkryliśmy, jak różne elementy systemu kontroli jakości białka w komórkach mięśniowych współpracują ze sobą i rywalizują o to, czy białko zostanie prawidłowo zwinięte lub czy zostanie oznaczone do usunięcia” – podsumowuje Vogel.
Aby zrozumieć, w jaki sposób miozyna oddziałuje z UNC45 na poziomie strukturalnym, badacze wykorzystali krystalografię rentgenowską – technikę pozwalającą uzyskać szczegółową rozdzielczość atomową białek. Oczyszczone białka przekształcane są najpierw w kryształ, a następnie napromieniane wiązkami wysokoenergetycznymi. Uzyskane wzorce promieniowania dostarczają wskazówek na temat struktury białka. „Odkryliśmy, że jedna konkretna część miozyny, FX3Motyw HY odgrywa kluczową rolę w rekrutacji i łączeniu się z UNC45” – mówi Renato Arnese, asystent ds. badań w laboratorium Clausena. „Motyw ten działa jak sygnał rozpoznawczy, który konsekwentnie występuje w różnych organizmach”.
Związek między kontrolą jakości miozyny a miopatiami
Oprócz tego, że jest niezbędny dla interakcji substancja opiekuńcza-substrat, jest również zaangażowany w patologię człowieka. „Kilka specyficznych dla miejsca mutacji w tym regionie uniemożliwia UNC45 łączenie się z miozyną, przez co białko nigdy nie osiąga prawidłowego kształtu” – wyjaśnia Arnese. Dodatkowo pojedyncza mutacja punktowa w FX3Motyw HY jest powiązany z ciężką miopatią rozwojową, zespołem Freemana Sheldona (FSS).
„Nasze odkrycia ustanawiają pierwszy bezpośredni związek między defektami w kontroli jakości miozyny a występowaniem miopatii” – mówi Tim Clausen. „Fakt, że mutacje w miozynie i UNC-45, które powodują choroby u ludzi, są również replikowane C. elegancja sprawia, że ten system modelowy jest bardzo cenny w badaniu takich warunków.”
Badanie toruje drogę do lepszego zrozumienia działania innych białek opiekuńczych specyficznych dla danego klienta i zbadania, czy inne choroby mięśni mogą wynikać z problemów z kontrolą jakości miozyny.
Odniesienie: „Sfałdowanie miozyny wspomagane UNC-45 zależy od konserwatywnego motywu FX3HY powiązanego z zespołem Freemana Sheldona” autorstwa Antonii Vogel, Renato Arnese, Ricardo M. Gudino Carrillo, Darii Sehr, Luizy Deszcz, Andrzeja Bylickiego, Antona Meinharta i Tima Clausena, 25 lipiec 2024, Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-50442-6
