Naukowcy odkryli, że hamowanie enzymu TYK2 może zmniejszyć szkodliwą akumulację białka tau w organizmie Alzheimera choroby, oferując potencjalne podejście do leczenia.
Naukowcy z Baylor College of Medicine, Instytutu Badań Neurologicznych im. Jana i Dana Duncanów w Szpitalu Dziecięcym w Teksasie oraz instytucji partnerskich odkryli, że enzym TYK2 przekształca normalne białko tau w postać, która gromadzi się w mózgu, przyczyniając się do rozwoju choroby Alzheimera u zwierząt. modele.
Opublikowano w Neuronauka przyrodniczabadanie sugeruje, że częściowe ograniczenie TYK2 może być strategią mającą na celu zmniejszenie poziomu tau i toksyczności.
„Wiele badań wykazało, że akumulacja tau w neuronach i komórkach glejowych w mózgu jest główną cechą charakterystyczną choroby Alzheimera i co najmniej 24 innych chorób neurologicznych” – powiedział pierwszy autor dr Ji-Yoen Kim, adiunkt nauk molekularnych i ludzkich genetyki w Baylor w laboratorium dr Hudy Zoghbi. Zoghbi, autor korespondencji tej pracy, jest profesorem o wybitnej służbie w Baylor, dyrektorem Duncan NRI i pracownikiem naukowym Instytutu Medycznego Howarda Hughesa (HHMI).
Poprzednie badania wykazały, że tau ulega chemicznej modyfikacji w przebiegu choroby, głównie poprzez dodanie dodatkowego fosforanu do grup tyrozynowych w białku, oraz że zmiany te odgrywają kluczową rolę w regulowaniu akumulacji tau.
TYK2 zidentyfikowany jako regulator poziomów Tau
Laboratorium Zoghbi zidentyfikowało wcześniej TYK2 – enzym, który dodaje fosforan do grup tyrozynowych – jako potencjalny regulator poziomu tau, który niszczy TYK2 gen obniżył poziom tau w ludzkich komórkach. W bieżącym badaniu zespół dokładniej zbadał, w jaki sposób TYK2 przekształca tau w białko, które agreguje i rozprzestrzenia się do sąsiadujących komórek oraz gromadzi się w splotach wewnątrz komórek, wpływając na rozwój neurodegeneracji napędzanej tau.
Pracując z ludzkimi komórkami i zwierzęcymi modelami demencji wywołanej tau, naukowcy jako pierwsi wykazali, że modyfikacje tau zachodzące w TYK2 przyczyniają się do chorób, w których pośredniczy tau. „Odkryliśmy, że TYK2 dodaje grupy fosforanowe do tau w określonym miejscu białka zidentyfikowanego jako tyrozyna 29” – powiedział Kim. „Ta modyfikacja stabilizuje poziom tau w komórkach ludzkich i neuronach myszy, czyniąc je odpornymi na autofagię, proces komórkowy ważny dla usuwania białek” – powiedział Kim. „Niepodatne na oczyszczanie zmodyfikowane tau gromadzi się w mózgu”.
Potencjalna strategia terapeutyczna: hamowanie TYK2
Odkrycie, że TYK2 wzmaga agregację tau, sugeruje, że manipulowanie TYK2 może pomóc w regulacji agregacji tau i jej konsekwencji. Zespół przetestował wpływ częściowej redukcji TYK2 w dwóch modelach myszy i stwierdził, że było to wystarczające do zmniejszenia poziomu tau i złagodzenia jego akumulacji. „Chociaż potrzeba wiele pracy, nasze odkrycia sugerują, że częściowe hamowanie TYK2 mogłoby zatem stanowić strategię ograniczającą akumulację tau i toksyczność” – powiedział Kim.
„W tym celu zachęca nas fakt, że inni opracowali inhibitory TYK2, które zostały przetestowane na ludziach pod kątem innych wskazań” – powiedział Zoghbi. „Potrzebne są badania, aby sprawdzić, czy te inhibitory rzeczywiście dostają się do mózgu i obniżają poziom tau, aby zbadać ich potencjalny wpływ na chorobę Alzheimera i demencje wywołane tau”.
Odniesienie: „TYK2 reguluje poziomy tau, fosforylację i agregację w mysim modelu tauopatii” Jiyoen Kim, Bakhos Tadros, Yan Hong Liang, Youngdoo Kim, Cristian Lasagna-Reeves, Jun Young Sonn, Dah-eun Chloe Chung, Bradley Hyman, David M. Holtzman i Huda Yahya Zoghbi, 11 listopada 2024 r., Neuronauka przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41593-024-01777-2
Bakhos Tadros, Yan Hong Liang, Youngdoo Kim, Cristian Lasagna-Reeves, Jun Young Sonn, Dah-eun Chloe Chung, Bradley Hyman i David M. Holtzman również wnieśli swój wkład w tę pracę. Autorzy są związani z jedną lub kilkoma z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, Instytut Badań Neurologicznych Jana i Dana Duncanów w Texas Children’s Hospital, Indiana University School of Medicine, Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital, Washington University w St. Louis i Instytut Medyczny Howarda Hughesa.
Praca ta została sfinansowana przez Fundację JPB, HHMI, grant Narodowego Instytutu Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka Eunice Kennedy Shriver NIH P50HD103555 i grant NIH/NINDS R01NS119280.
