Naukowcy zidentyfikowali pięć czynników prognozujących odpowiedź na immunoterapię, co ułatwia spersonalizowane leczenie raka. Może to pomóc w skuteczniejszej terapii celowanej, ograniczając niepotrzebne skutki uboczne.
Immunoterapia zrewolucjonizowała leczenie raka, wykorzystując układ odpornościowy do atakowania komórek nowotworowych. Jednak tylko u 20–40% pacjentów wykazuje pozytywną odpowiedź, a wskaźniki te różnią się w zależności od rodzaju nowotworu. Głównym przedmiotem ciągłych badań jest określenie, którzy pacjenci odniosą korzyść z immunoterapii.
W wielu badaniach analizowano unikalne cechy nowotworów, otaczające je mikrośrodowisko i układ odpornościowy pacjenta. Pomimo tego postępu nie jest jasne, które zaproponowane biomarkery odzwierciedlają te same czynniki podstawowe lub ile różnych czynników niezależnie wpływa na powodzenie tej terapii.
Naukowcy z IRB Barcelona zidentyfikowali pięć kluczowych, niezależnych czynników determinujących odpowiedź i przeżycie pacjentów po otrzymaniu inhibitorów punktu kontrolnego (CPI), czyli rodzaju immunoterapii szeroko stosowanej w leczeniu nowotworów. Ustalenia te, opublikowane w Genetyka naturyzapewniają ramy odniesienia dla obecnych i przyszłych biomarkerów odpowiedzi immunoterapeutycznej. Mogą one również w przyszłości otworzyć drogę do znacznego postępu w personalizacji metod leczenia nowotworów, pomagając w dokładniejszej identyfikacji pacjentów, którzy prawdopodobnie odniosą korzyść z immunoterapii. Wyniki sugerują, że pacjenci z pewnymi typami nowotworów, którzy obecnie nie są uważani za kandydatów do immunoterapii (np. chorzy na raka wątroby lub nerek), mogą odnieść korzyść z tego rodzaju leczenia.
Zespół kierowany przez dr Núrię López-Bigas i dr Abla Gonzáleza-Pereza z laboratorium Biomedical Genomics w IRB Barcelona, we współpracy z badaczami z kilku międzynarodowych ośrodków, zajął się tym problemem poprzez wszechstronną analizę genomu, transkryptomii i dane kliniczne od 479 pacjentów z nowotworami z przerzutami, którzy otrzymali leczenie CPI. Dane te pochodzą z publicznej bazy danych wygenerowanej przez holenderską Fundację Medyczną Hartwig.
„Zastosowaliśmy bezstronne podejście do analizy tysięcy cech molekularnych i klinicznych i zidentyfikowaliśmy pięć niezależnych czynników, które wpływają na odpowiedź na immunoterapię i przeżycie pacjenta” – wyjaśnia dr López-Bigas, badacz ICREA w IRB Barcelona.
Pięć czynników, pięć kluczy do immunoterapii
Pięć zidentyfikowanych czynników to obciążenie mutacjami nowotworu; skuteczna infiltracja limfocytów T; aktywność transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β) w mikrośrodowisku nowotworu; poprzednie leczenie pacjenta; i potencjał proliferacyjny nowotworu. Czynniki te w różnych typach nowotworów są powiązane z odpowiedzią na CPI i zostały potwierdzone przez autorów w sześciu niezależnych kohortach obejmujących łącznie 1491 pacjentów.
- Obciążenie mutacyjne guza (TMB): Guzy z dużą liczbą mutacji mają tendencję do wytwarzania większej liczby neoantygenów, co ułatwia układowi odpornościowemu ich rozpoznanie i zaatakowanie. TMB jest jednym z najczęściej badanych biomarkerów służących do przewidywania reakcji na CPI.
- Skuteczny naciek limfocytów T: Obecność cytotoksycznych limfocytów T w guzie jest niezbędna dla skuteczności CPI. Badanie to potwierdziło, że większy naciek tych komórek jest bezpośrednio powiązany z lepszą odpowiedzią na terapię.
- Aktywność TGF-β w mikrośrodowisku nowotworu: Czynnik ten wpływa na zachowanie niektórych komórek w mikrośrodowisku guza. Wysoka aktywność TGF-β może tłumić odpowiedź immunologiczną, co znajduje odzwierciedlenie w tendencji do gorszego przeżycia pacjentów po leczeniu immunoterapią.
- Poprzednie leczenie: Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie, zwykle wykazują gorszą odpowiedź na immunoterapię.
- Potencjał proliferacyjny nowotworu: Pacjenci z nowotworami o wysokim wskaźniku proliferacyjnym, który jest zwykle bardziej agresywny, na ogół wykazują gorsze przeżycie po leczeniu.
W kierunku spersonalizowanego leczenia raka
Te pięć czynników stanowi ramy dla uporządkowania ogromnej aktualnej wiedzy na temat biomarkerów odpowiedzi immunoterapeutycznej. „Jak dotąd wiele badań skupiało się na identyfikacji i raportowaniu poszczególnych biomarkerów, ale nasze wyniki sugerują, że wiele z tych biomarkerów może być różnymi wersjami tych samych czynników” – mówi dr González-Pérez.
Co więcej, badacze wykazali, że model wieloczynnikowy łączący te pięć czynników pozwala na dokładniejszą klasyfikację pacjentów niż stosowanie samego obciążenia mutacjami nowotworu (co często ma miejsce w praktyce klinicznej), przewidując prawdopodobieństwo odpowiedzi pacjentów na immunoterapię. Postęp ten może mieć znaczące implikacje kliniczne w przyszłości, ponieważ może zapobiec wystąpieniu skutków ubocznych CPI u pacjentów z niskim prawdopodobieństwem odpowiedzi, które mogą prowadzić do chorób autoimmunologicznych, a także może pomóc w obniżeniu kosztów leczenia.
Walidacja w kohortach międzynarodowych
Jednym z najważniejszych punktów tego badania jest walidacja tych pięciu czynników w sześciu niezależnych kohortach pacjentów z nowotworami, takimi jak płuca, okrężnica i czerniak. „Potwierdziliśmy, że czynniki te są istotne w przypadku różnych typów nowotworów i różnych populacji pacjentów, co wzmacnia ich wartość kliniczną. W miarę kontynuacji badań nowe, ukryte czynniki mogą zostać odkryte w innych typach nowotworów lub w większych kohortach” – wyjaśnia dr Joseph Usset, były postdoc w IRB Barcelona, obecnie zatrudniony w Instytucie Onkologii Vall d’Hebrón.
Zespół ma nadzieję, że w przyszłości będzie dysponował większą ilością danych pacjentów, aby stworzyć dokładniejsze modele. The dokładność tych modeli pod kątem potencjalnego przyszłego zastosowania klinicznego należy zweryfikować w drodze prospektywnych badań klinicznych. Jednakże postęp ten stoi przed poważnym wyzwaniem, a mianowicie trudnością w dostępie do danych tak kompleksowych i szczegółowych, jak te wykorzystane w tym badaniu.
„To badanie stanowi ważny krok w zrozumieniu, w jaki sposób różne cechy nowotworu wpływają na odpowiedź na leczenie. Mamy nadzieję, że w przyszłości te pięć czynników zostanie włączonych do praktyki klinicznej, aby pomóc w podejmowaniu decyzji terapeutycznych” – podsumowuje dr Lopez-Bigas.
Literatura: „Pięć ukrytych czynników leżących u podstaw odpowiedzi na immunoterapię”: Joseph Usset, Axel Rosendahl Huber, Maria A. Andrianova, Eduard Batlle, Joan Carles, Edwin Cuppen, Elena Elez, Enriqueta Felip, Marina Gómez-Rey, Deborah Lo Giacco, Francisco Martinez -Jimenez, Eva Muñoz-Couselo, Lillian L. Siu, Josep Tabernero, Ana Vivancos, Ferran Muiños, Abel Gonzalez-Perez i Nuria Lopez-Bigas, 12 września 2024 r., Genetyka natury.
DOI: 10.1038/s41588-024-01899-0
Niniejsze badanie było możliwe dzięki współpracy Instytutu Onkologii Vall d’Hebron (VHIO), Fundacji Medycznej Hartwig w Amsterdamie, Centro de Investigación Biomédica en Red en Cáncer (CIBERONC) w Instituto de Salud Carlos III, Centrum Medycyny Molekularnej przy Uniwersyteckim Centrum Medycznym w Utrechcie, Centrum Onkologii Księżnej Małgorzaty na Uniwersytecie w Toronto i Uniwersytecie Pompeu Fabra w Barcelonie.
Prace otrzymały dofinansowanie z Programu Doskonałości Hiszpańskiego Stowarzyszenia Przeciw Rakowi (AECC), Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych, programu Komisji Europejskiej „Horyzont”, Ministerstwa Nauki i Technologii oraz rządu Katalonii.
