Naukowcy z powodzeniem określili i zsyntetyzowali struktury związków przeciwnowotworowych iriomoteolidu-1a i -1b, podkreślając ich potencjał w leczeniu raka.
Wspólne badania przeprowadzone przez grupy badawcze profesora Haruhiko Fuwy z Uniwersytetu Chuo i profesora Masashi Tsudy z Uniwersytetu Kochi zaowocowały wyjaśnieniem struktury i całkowitą syntezą przeciwnowotworowych naturalnych produktów morskich, iriomoteolidu-1a i -1b.
Te naturalne produkty zostały pierwotnie wyizolowane z bruzdnic morskich zebranych u wybrzeży wyspy Iriomote na Okinawie w Japonii.
Wyzwania w wyjaśnianiu strukturalnym
Iriomoteolid-1a to intrygujący produkt naturalny, który przyciągnął znaczną uwagę światowej społeczności chemicznej ze względu na swoje silne właściwości przeciwnowotworowe. Jednakże określenie jego stereostruktury za pomocą spektroskopii NMR, która jest złotym standardem w określaniu struktury produktów naturalnych, było dość trudne.
Kilka grup zajmujących się syntezą chemiczną z USA i Chin podjęło intensywne wysiłki w celu wyjaśnienia stereostruktury tego naturalnego produktu, ale bez większego powodzenia. W związku z tym iriomoteolid-1a jest znany jako „(jedna z) obecnie cząsteczek trudnych do przypisania konfiguracyjnego”, a jego stereostruktura pozostaje nieuchwytna przez ponad dekadę.
Zaawansowane techniki odkrywają tajemnice molekularne
W tym badaniu badacze opracowali zintegrowane podejście oparte na analizie spektroskopowej NMR, obliczeniach teoretycznych i syntezie całkowitej. Dokładna kontrola autentycznych danych NMR za pomocą poszukiwań konformacyjnych opartych na mechanice molekularnej pomogła zawęzić liczbę potencjalnych stereoizomerów z 4096 do zaledwie 4.
Obliczenia przesunięcia chemicznego NMR sugerują, że najbardziej prawdopodobną strukturą jest pojedynczy stereoizomer, a jego walidacja za pomocą syntezy całkowitej umożliwiła po raz pierwszy pomyślne wyjaśnienie stereostruktury iriomoteolidu-1a. W podobny sposób określono także stereostrukturę iriomoteolidu-1b.
Ponadto badacze potwierdzili nanomolowe działanie cytotoksyczne syntetycznego iriomotelidu-1a w ludzkich komórkach nowotworowych. Badanie to toruje drogę do dalszych badań nad biologicznym sposobem działania i zależnością struktura-aktywność tego intrygującego produktu naturalnego.
Implikacje dla przyszłych badań
Mówiąc szerzej, badanie to pokazuje siłę integracji analizy spektroskopowej NMR, obliczeń teoretycznych i syntezy całkowitej w wyjaśnianiu struktury złożonych produktów naturalnych i ułatwi przyszłe odkrywanie leków będących produktami naturalnymi oraz biologię chemiczną.
Badanie to zostało opublikowane w czasopiśmie Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego.
Odniesienie: „Iriomoteolid-1a i -1b: wyjaśnienie struktury poprzez integrację analizy spektroskopowej NMR, obliczeń teoretycznych i całkowitej syntezy” Tomohiro Obana, Miyu Nakajima, Kazuki Nakazato, Hayato Nakagawa, Keisuke Murata, Masashi Tsuda i Haruhiko Fuwa, 17 października 2024 r. , Dziennik Amerykańskiego Towarzystwa Chemicznego.
DOI: 10.1021/jacs.4c11714
