Jak wykazało badanie Weill Cornell Medicine, wzmocnienie poziomu endokannabinoidu 2-AG w mózgu może przeciwdziałać uzależnieniu od opioidów, jednocześnie utrzymując ulgę w bólu. Podejście to, przetestowane na myszach przy użyciu substancji chemicznej JZL184, może prowadzić do bezpieczniejszych metod leczenia bólu.
Według badaczy z Weill Cornell Medicine we współpracy z The Center for Youth Mental Health przy ul. Nowojorsko-prezbiteriański. Endokannabinoidy oddziałują z receptorami kannabinoidowymi znajdującymi się w całym organizmie, które odgrywają rolę w regulacji takich funkcji, jak uczenie się i pamięć, emocje, sen, odpowiedź immunologiczna i apetyt.
Opioidy przepisywane w celu uśmierzania bólu mogą powodować uzależnienie, ponieważ nie tylko uśmierzają ból, ale także wywołują poczucie euforii. Wyniki badania przedklinicznego opublikowanego niedawno w czasopiśmie Postęp naukimoże prowadzić do powstania nowego typu leku, który można będzie przyjmować w skojarzeniu z opioidami, aby jedynie zmniejszyć efekt nagrody związany ze stosowaniem opioidów.
Według Amerykańskiego Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom w 2023 r. nadużywanie lub nadużywanie opioidów było przyczyną ponad 80 000 zgonów, co podsyciło kryzys ogólnokrajowy. Ostatecznie przyczyną wielu zgonów, ale nie wszystkich, były nielegalnie uzyskane narkotyki. „Kiedy ktoś ma operację i przyjmuje opioidy w celu łagodzenia bólu, zawsze istnieje ryzyko uzależnienia się od tych leków” – powiedział starszy autor, dr Francis Lee, kierownik Katedry Psychiatrii w Weill Cornell Medicine i główny psychiatra w New York-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Współstarszym autorem jest dr Anjali Rajadhyaksha, adiunkt badań neurologicznych w pediatrii w Weill Cornell Medicine i dyrektor Centrum Badań nad Nadużywaniem Substancji w Lewis Katz School of Medicine na Temple University. Pierwsza autorka, dr Arlene Martinez-Rivera, w czasie badania była instruktorem w laboratorium doktora Rajadhyakshy, a obecnie jest adiunktem w Katz School of Medicine.
Inna perspektywa
Żaden z badaczy nie zajmował się opioidami, gdy rozpoczynał ten projekt. Doktor Lee badał rolę endokannabinoidów w odczuwaniu strachu i niepokoju. Obok dr Rajadhyaksha badał mysie modele uzależnienia od kokainy. Zdecydowali się na współpracę, gdy doniesienia w literaturze sugerowały, że układ opioidowy może potencjalnie oddziaływać ze złożoną siecią substancji chemicznych i receptorów układu endokannabinoidowego.
Podobnie jak opioidy stymulują układ nagrody w mózgu do uwalniania dopaminapodobnie jak naturalnie występujące endokannabinoidy i pokrewne leki, takie jak tetrahydrokannabinol (THC), substancja zawarta w marihuanie, która powoduje „haj”. Chociaż endokannabinoidy i THC mają podobne działanie, działają poprzez receptory kannabinoidowe, a opioidy oddziałują z różnymi receptorami.
Co zaskakujące, odkrycia obalają również główny dogmat w dziedzinie opioidów, że łączenie endokannabinoidów i opioidów powinno w sposób synergistyczny zaostrzać zachowania uzależniające. „Ponieważ oboje nie jesteśmy specjalistami w dziedzinie opioidów, wpadliśmy na sprzeczny z intuicją pomysł, że jeden system może w rzeczywistości blokować wpływ drugiego na nagrodę” – powiedział dr Lee, który jest także profesorem neurologii na Uniwersytecie Instytut badań mózgu i umysłu rodziny Feil w Weill Cornell Medicine.
Zaskakująca interakcja systemów nagradzania
Kierując się tym pomysłem, dr Martinez-Rivera przetestowała podniesienie poziomu dwóch głównych endokannabinoidów – najpierw anandamidu (AEA), a następnie 2-AG – u myszy. „Początkowo studiując AEA otrzymaliśmy wiele negatywnych wyników i właściwie mieliśmy zamiar zrezygnować z projektu” – powiedziała. „Ale potem przeszliśmy na 2-AG i uzyskaliśmy pozytywne wyniki”. Zwiększanie poziomu 2-AG przeciwdziała nagradzającym właściwościom opioidów, tłumiąc zachowania związane z uzależnieniem od opioidów, a jednocześnie nadal kontrolując ból w modelu mysim.
Naukowcy zastosowali substancję chemiczną o nazwie JZL184, która zapobiega rozkładowi 2-AG, zwiększając w ten sposób poziom tego endokannabinoidu w mózgu. W oddzielnych testach zespół stwierdził mniej zachowań związanych z uzależnieniem, gdy myszom podano małą dawkę JZL184 przed podaniem morfiny lub oksykodonu.
W testach bólu myszy leczone JZL184 nadal zdawały się odczuwać uśmierzające ból działanie morfiny i oksykodonu. „To sugeruje, że endokannabinoidy i opioidy mogą nie działać razem w obszarach mózgu i rdzenia kręgowego zaangażowanych w działanie przeciwbólowe” – stwierdził dr Rajadhyaksha. „Z drugiej strony ich interakcja w obszarach mózgu wpływa na zmniejszenie nagrody i uzależnienia”.
Dodatkowe eksperymenty wykazały, że 2-AG wywiera swoje działanie poprzez receptor kannabinoidowy CB1 w brzusznym obszarze nakrywkowym, grupie neuronów w śródmózgowiu, która odgrywa kluczową rolę w nagradzaniu i motywacji. Podniesienie poziomu 2-AG zmniejszyło również sygnalizację dopaminy, kluczowy element układu nagrody.
„To jeden z pierwszych przykładów pokazujących, że zaangażowanie układu endokannabinoidowego może mieć antagonistyczny wpływ na inny układ nagrody – w tym przypadku układ opioidowy” – powiedział dr Rajadhyaksha.
Potencjalne leki, takie jak JZL184, są obecnie testowane w badaniach klinicznych jako możliwe metody leczenia zaburzeń lękowych, dlatego dr Lee optymistycznie ocenia harmonogram testowania ich w połączeniu z opioidami w leczeniu bólu u ludzi. „Myślimy o tym metodycznie i pracujemy nad przełożeniem tych wyników przedklinicznych na pomoc pacjentom” – powiedział dr Lee.
Odniesienie: „Podnoszenie poziomu endokannabinoidu 2-arachidonoiloglicerolu osłabia nagrodę opioidową, ale nie działanie przeciwbólowe” Arlene Martínez-Rivera, Robert N. Fetcho, Lizzie Birmingham, Jin Xu, Ruirong Yang, Careen Foord, Diego Scala-Chávez, Narmin Mekawy, Kristen Pleil, Virginia M. Pickel, Conor Liston, Carlos M. Castorena, Joshua Levitz, Ying-Xian Pan, Lisa A. Briand, Anjali M. Rajadhyaksha i Francis S. Lee, 29 listopada 2024 r., Postęp nauki.
DOI: 10.1126/sciadv.adq4779
Dzieło to wsparł m.in Narodowe Instytuty Zdrowia poprzez numery grantów DA054368, MH123154, DA029122, R01 DA053261, R01 MH125006, R01 MH118934, R01 DA050454, DA042888, DA051529, DA042943, DA048635, DA047851, MH109685, MH118451, DA047265, DA049837, 5F30MH115622 oraz przez The Center for Youth Mental Health at NewYork-Presbyterian, Gelband Family Foundation, The Paul Fund, Pritzker Neuropsychiatric Disorders Research Consortium, Rohr Family Research Scholar Award, Irma T. Hirschl/Monique Weill-Caulier Research Award, Fundacja Badań nad Nadzieją na Depresję, Fundacja Rity Allen i Narodowa Fundacja Nauki w ramach grantu o numerze GRFP #2139291.
