Badacze z MSK odkryli, że przewlekła aktywacja wrodzonego układu odpornościowego spowodowana problemami z kompleksem Mre11 może prowadzić do raka, co uwydatnia nowe cele terapeutyczne.
Oprócz obrony przed patogenami wrodzony układ odpornościowy organizmu odgrywa zaskakującą rolę w zapewnianiu stabilności genomu – jest to funkcja o znaczących implikacjach dla rozwoju raka, jak odkrywają naukowcy z Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
W dwóch ostatnich artykułach naukowcy z laboratorium biologa molekularnego dr Johna Petriniego wykazali, że wrodzona sygnalizacja immunologiczna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności genomu podczas DNA replikacja. Co więcej, naukowcy wykazali, że przewlekła aktywacja tych szlaków odpornościowych może przyczyniać się do rozwoju nowotworu w mysim modelu raka piersi.
Odkrycia nie tylko wnoszą istotny wgląd w nasze zrozumienie podstawowej biologii człowieka, mówi dr Petrini, ale mogą również rzucić nowe światło na inicjację nowotworu i przedstawić potencjalne możliwości dla nowych terapii.
„Żywe organizmy wyewoluowały złożone ścieżki wykrywania, sygnalizowania i naprawy uszkodzonego DNA” – mówi. „Dowiadujemy się tutaj nowych rzeczy o roli wrodzonego układu odpornościowego w reagowaniu na te uszkodzenia – zarówno w kontekście raka, jak i bardziej ogólnie zdrowia ludzkiego”.
Jak przewlekła aktywacja wrodzonego układu odpornościowego może prowadzić do raka
Najnowsza praca, napisana pod kierunkiem pierwszego autora dr Hexiao Wanga, stażysty podoktorskiego w Petrini Lab, opublikowana w czasopiśmie Geny i rozwójujawnia związek między wrodzoną sygnalizacją immunologiczną a rozwojem nowotworu w tkance piersi. Ponadto, jak twierdzi dr Petrini, dane sugerują, że gdy w genomie pojawia się niestabilność, przewlekła aktywacja wrodzonego układu odpornościowego może znacznie zwiększyć ryzyko zachorowania na raka.
Badanie skupiło się na kompleksie białkowym zwanym kompleksem Mre11, który odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu stabilności genomu poprzez wykrywanie i naprawę pęknięć dwuniciowych w DNA.
Aby zbadać, w jaki sposób problemy z kompleksem Mre11 mogą prowadzić do raka, zespół manipulował kopiami białka w organoidach tkanki sutka (miniaturowe narządy modelowe wyhodowane w laboratorium), a następnie wszczepiał je zwierzętom laboratoryjnym.
Kiedy u tych myszy aktywowano onkogeny (geny, o których wiadomo, że powodują raka), nowotwory pojawiały się w około 40% przypadków, w porównaniu z około 5% u normalnych myszy. Guzy u myszy ze zmutowanymi organoidami Mre11 były bardzo agresywne.
Dalsze badania wykazały, że mutant Mre11 prowadził do wyższej aktywacji genów stymulowanych interferonem (ISG). Interferony to cząsteczki sygnalizacyjne uwalniane przez komórki w odpowiedzi na infekcje wirusowe, reakcje immunologiczne i inne czynniki stresogenne komórkowe.
Odkryli również, że zwykle ściśle kontrolowane opakowanie DNA było niewłaściwie dostępne w tych organoidach, co zwiększa prawdopodobieństwo ekspresji genów, które w przeciwnym razie byłyby niedostępne dla transkrypcji.
„Właściwie zaobserwowaliśmy różnice w ekspresji ponad 5600 genów pomiędzy dwiema różnymi grupami myszy” – mówi dr Petrini.
Co uderzające, te głębokie efekty zależały od czujnika odpornościowego o nazwie IFI205.
Kiedy organoidy poddano dalszej manipulacji, tak aby brakowało im IFI205, upakowanie DNA wróciło prawie do normy, a u myszy nowotwór rozwijał się w zasadniczo takim samym tempie jak u normalnych myszy.
„Dowiedzieliśmy się więc, że problemy z Mre11 – które mogą być dziedziczone lub rozwijać się w trakcie życia, podobnie jak inne mutacje – mogą stworzyć środowisko, w którym aktywacja onkogenu jest znacznie bardziej prawdopodobna i prowadzi do raka” – mówi dr Petrini. „I że prawdziwym filarem tej kaskady jest wrodzony czujnik odpornościowy IFI205, który wykrywa problem i zaczyna wysyłać sygnały alarmowe. Innymi słowy, gdy pojawiają się problemy z Mre11, przewlekła aktywacja tej wrodzonej sygnalizacji immunologicznej może znacząco przyczynić się do rozwoju raka”.
Nowe ustalenia mogą utorować drogę przyszłym terapiom
Praca opiera się na wcześniejszych badaniach przeprowadzonych pod kierunkiem dr Christophera Wardlawa, byłego starszego naukowca w Petrini Lab, które wykazały, że pojawił się w Komunikacja przyrodnicza.
Badanie to skupiało się na roli kompleksu Mre11 w utrzymaniu integralności genomu. Odkryto, że nieaktywność kompleksu Mre11 lub jego niedobór powoduje akumulację DNA w cytoplazmie komórek i aktywację wrodzonej sygnalizacji immunologicznej. W badaniu tym skupiono się przede wszystkim na zaangażowaniu ISG15, białka wytwarzanego przez gen stymulujący interferon, w ochronę przed stresem replikacyjnym i promowanie stabilności genomu.
„W sumie badania te rzucają nowe światło na sposób, w jaki kompleks Mre11 chroni genom podczas replikacji komórek oraz w jaki sposób, gdy nie działa prawidłowo, może pobudzić wrodzony układ odpornościowy w sposób sprzyjający nowotworom” – mówi dr Petrini .
Rzucając światło na wzajemne powiązania między tymi złożonymi systemami i procesami, naukowcy mają nadzieję zidentyfikować nowe strategie zapobiegania nowotworom lub ich leczenia – dodaje, takie jak znalezienie sposobów na zwarcie zwiększonej dostępności DNA, gdy Mre11 nie działa prawidłowo.
Odniesienie: „Przewlekła transkrypcja genów stymulowana interferonem promuje raka piersi wywołanego onkogenami” autorstwa Hexiao Wanga, Claudii Canasto-Chibuque, Jun Hyun Kim, Marcela Hohla, Christiny Leslie, Jorge S. Reis-Filho i Johna HJ Petriniego, 1 października 2024 r., Geny i rozwój.
DOI: 10.1101/gad.351455.123
Badanie wsparła firma Narodowe Instytuty Zdrowia (GM59413, R35GM136278, P30CA008748) oraz Program MSK Center for Experimental Immuno-Oncology Scholars.
