Zdrowa wątroba jest gąbczasta, ma czerwonobrązowy kolor i gładki wygląd. Kiedy jednak chirurdzy wyjęli to z lodówki, okazało się, że jest twarde, marmurkowe i pokryte guzkami – co świadczy o marskości wątroby, rodzaju schyłkowej choroby wątroby. Z biegiem czasu zdrowe komórki wątroby mężczyzny zostały zastąpione tkanką bliznowatą i ostatecznie wątroba przestała działać. Jedynym wyjściem było kupienie nowego.
Wątroba jest drugim najbardziej pożądanym narządem. W 2023 r. w USA przeprowadzono rekordową liczbę 10 660 przeszczepów wątrobyczęściowo napędzany przez stale rosnącą liczbę żywych dawców. W przypadku przeszczepu żywej wątroby fragment wątroby zdrowej osoby jest pobierany i przeszczepiany biorcy. Jednak nawet przy tak dużym wzroście liczby przeszczepów nie każdy, kto potrzebuje nowej wątroby, ją otrzymuje. Pacjenci mogą mieć inne problemy zdrowotne dyskwalifikujące ich z przeszczepu, a inni mogą umrzeć w oczekiwaniu na przeszczep. W 2022 r., ostatnim roku, za który dostępne są dane, Centra Kontroli i Zapobiegania Chorobom odnotowali prawie 55 000 zgonów z powodu przewlekłej choroby wątroby.
Przeszczepy od żywych dawców są możliwe dzięki wyjątkowej zdolności wątroby do samoregeneracji – większej niż jakikolwiek inny narząd w organizmie. U zdrowej osoby wątroba może odrosnąć do normalnego rozmiaru nawet po usunięciu aż do 90 procent jej zawartości. Jednak czynniki chorobowe i styl życia mogą powodować trwałe uszkodzenia, uniemożliwiając wątrobie zdolność do samodzielnej regeneracji.
Kiedy Soto-Gutiérrez studiował medycynę na Uniwersytecie Guadalajara w Meksyku, jego wujek zmarł na chorobę wątroby. Od tego czasu poświęcił się znalezieniu sposobu leczenia pacjentów takich jak jego wujek. Na początku swojej kariery lekarskiej zauważył, że niektórzy pacjenci z bliznami wątroby byli przykuci do szpitalnego łóżka w oczekiwaniu na przeszczep, podczas gdy inni ludzie z marskością wątroby spacerowali, pozornie wiodąc normalne życie. Doszedł do wniosku, że w tych wątrobach muszą istnieć różnice komórkowe.
Połączył siły z chirurgiem transplantacyjnym UPMC, Irą Fox, aby szukać czynników transkrypcyjnych – głównych regulatorów, które mogą zwiększać lub zmniejszać ekspresję grup genów – które mogą potencjalnie przeprogramować uszkodzone narządy. Geny opierają się na czynnikach transkrypcyjnych, aby pełnić wiele podstawowych funkcji w narządach. Soto-Gutiérrez i Fox wspólnie przeanalizowali ponad 400 niewydolnych wątroby oddanych przez pacjentów po przeszczepie. Porównując je z dziesiątkami wątrób od dawców, które pełniły rolę kontroli, zidentyfikowali osiem czynników transkrypcyjnych niezbędnych do rozwoju i funkcjonowania narządów.
Skoncentrowali się na jednym, HNF4 alfa, który wydaje się działać jak główny panel kontrolny, regulujący znaczną część ekspresji genów w komórkach wątroby. W zdrowych komórkach wątroby wzrósł poziom HNF4 alfa, podobnie jak innych białek, które kontroluje. Jednak w zbadanych przez nich wątrobach z marskością HNF4 alfa prawie nie występował.
Zespół potrzebował sposobu na wprowadzenie czynnika transkrypcyjnego do komórek wątroby, więc zwrócił się ku technologii mRNA. Stosowany w niektórych szczepionkach na Covid-19 mRNA to cząsteczka zawierająca instrukcje dotyczące wytwarzania białek, w tym czynników transkrypcyjnych. W szczepionkach przeciw Covidowi mRNA koduje część wirusa znaną jako białko kolca. Po wstrzyknięciu w ramię mRNA dostaje się do komórek i rozpoczyna proces wytwarzania białka. Organizm rozpoznaje te białka kolczaste jako obce i wytwarza przeciwciała oraz inne mechanizmy obronne przeciwko niemu.
