Naukowcy ocenili wpływ recesywnych wariantów genetycznych na zaburzenia rozwojowe, sugerując, że ponowna analiza danych genetycznych może poprawić zrozumienie i diagnozę schorzeń dotykających miliony rodzin na całym świecie.
Naukowcy przeprowadzili największe i najbardziej kompleksowe jak dotąd badanie dotyczące roli recesywnych mutacji genetycznych w zaburzeniach rozwojowych. Ich odkrycia pokazują, że większość niezdiagnozowanych przypadków mających podłoże recesywne ma związek z już znanymi genami. Sugerują, że zmiana kierunku wysiłków badawczych może prowadzić do wyższych wskaźników diagnozy.
Naukowcy z Wellcome Sanger Institute i ich współpracownicy z GeneDx przeanalizowali dane genetyczne prawie 30 000 rodzin dotkniętych zaburzeniami rozwojowymi – sześć razy więcej rodzin o większym zróżnicowaniu pochodzenia przodków w porównaniu z poprzednimi pracami.
Lepsze zrozumienie recesywnych przyczyn genetycznych
Odkrywając kilka genów, które wcześniej nie były powiązane z tymi schorzeniami, naukowcy odkryli, że znane geny wyjaśniają ponad 80 procent przypadków spowodowanych recesywnymi wariantami genetycznymi. Jest to znaczący wzrost w stosunku do poprzednich szacunków. Badanie ujawniło również, że udział recesywnych wariantów genetycznych w zaburzeniach rozwojowych znacznie się różni w zależności od badanych grup etnicznych.
Wyniki opublikowane w Genetyka naturyrzucają nowe światło na genetyczne podłoże zaburzeń rozwojowych i podkreślają znaczenie uwzględniania podłoża genetycznego danej osoby w diagnostyce i badaniach.
Zespół sugeruje, że wysiłki mające na celu odkrycie genów recesywnych powiązanych z tymi zaburzeniami podejmowane w ciągu ostatnich kilku lat zakończyły się dużym sukcesem i że obecnie wyzwanie polega bardziej na interpretacji zmian genetycznych w znanych genach recesywnych. Twierdzą, że zastosowanie tego podejścia mogłoby potencjalnie pomóc w zdiagnozowaniu dwukrotnie większej liczby pacjentów w porównaniu do skupiania się wyłącznie na odkrywaniu pozostałych genów.
Wiele zaburzeń rozwojowych, które mogą mieć wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny lub behawioralny dziecka, ma podłoże genetyczne. Niektóre są spowodowane genami recesywnymi, w przypadku których dziecko musi odziedziczyć zmienioną kopię genu od obojga rodziców, aby rozwinęła się choroba. Należą do nich zespół Jouberta, zespół Bardeta-Biedla i choroba Tay-Sachsa. Do chwili obecnej nie przeprowadzono ogólnej ilościowej oceny tych recesywnych przyczyn genetycznych w różnych populacjach.
W nowym badaniu naukowcy podsumowali dane z badania Deciphering Developmental Disorders (DDD) i kohort GeneDx, aby zidentyfikować osoby o podobnym pochodzeniu genetycznym, czyli łącznie 29 745 rodzin. Ponad 20 procent tych rodzin pochodziło głównie z krajów spoza Europy. Analiza tego dużego zbioru danych zapewniła więcej informacji, szczególnie w przypadku mniejszych i mniej zbadanych grup.
Zespół odkrył, że liczba pacjentów dotkniętych recesywnymi wariantami genetycznymi różni się znacznie w zależności od grupy przodków i waha się od 2 do 19 procent przypadków. To zróżnicowanie jest silnie powiązane z występowaniem w tych grupach związków pomiędzy bliskimi krewnymi – pokrewieństwa.
Nowe odkrycia genów i złożone przyczyny genetyczne
Naukowcy zidentyfikowali kilka genów, w tym KBTBD2, KREDYT1, I ZDHHC16, nowo powiązane z zaburzeniami rozwoju, dostarczając odpowiedzi dla wcześniej niezdiagnozowanych rodzin. Szacują również, że u około 12,5 procent pacjentów na ich stan może wpływać wiele czynników genetycznych, co podkreśla złożoność tych zaburzeń.
Co ważne, odkryli, że znane geny wyjaśniają około 84 procent przypadków spowodowanych recesywnymi wariantami genetycznymi, które były podobne u osób z europejskich i pozaeuropejskich grup przodków. Ten znaczny wzrost w porównaniu z poprzednimi szacunkami sugeruje, że nowe geny recesywne odkryte w ciągu ostatnich kilku lat stanowią znaczną część wcześniej niezdiagnozowanych pacjentów z przyczynami recesywnymi. Naukowcy odkryli jednak, że prawdopodobnie w dalszym ciągu nie udaje się zdiagnozować znanych genów, które mają z tym związek DNA zmiany trudne do interpretacji. Odkrycia podkreślają znaczenie poprawy interpretacji szkodliwych wariantów genetycznych w znanych genach chorobotwórczych.
Doktor Kartik Chundru, pierwszy autor badania, pracujący wcześniej w Wellcome Sanger Institute, a obecnie na Uniwersytecie w Exeter, powiedział: „Te odkrycia genów dadzą odpowiedzi na pytania dotyczące niektórych wcześniej niezdiagnozowanych rodzin i pomogą klinicystom lepiej zrozumieć i zidentyfikować te schorzenia. Nasze badanie podkreśla znaczenie ponownej analizy danych genetycznych przy użyciu zaktualizowanych metod i wiedzy, ponieważ może to prowadzić do stawiania nowych diagnoz pacjentom bez konieczności stosowania dodatkowych próbek”.
Dr Vincent Ustach, starszy autor badania w GeneDx, powiedział: „To najbardziej zróżnicowana grupa uczestników, jaką kiedykolwiek badano pod kątem recesywnego wkładu w zaburzenia rozwojowe, i pokazuje, jak istotny wpływ ma zróżnicowany zbiór danych na dostarczanie bardziej kompleksowych badań. zrozumienie zaburzeń rozwojowych u różnych przodków. Wyniki tego badania mogą zapewnić bardziej spersonalizowane i praktyczne wyniki rodzinom z dziećmi dotkniętymi chorobą, a także ogólnie zwiększają naszą zdolność do udzielania odpowiedzi niedostatecznie reprezentowanym populacjom”.
Dr Hilary Martin, starsza autorka badania w Wellcome Sanger Institute, powiedziała: „Jednym z zaskakujących odkryć tej pracy było to, że u wielu pacjentów z jedną znaną diagnozą genetyczną mogą w rzeczywistości występować dodatkowe rzadkie zmiany genetyczne przyczyniające się do ich stanu. Identyfikacja tych dodatkowych zmian może poprawić naszą wiedzę na temat stanu pacjenta, prowadzić do dokładniejszych diagnoz i potencjalnie zaoferować nowe możliwości leczenia. Podkreśla także złożoność zaburzeń genetycznych i potrzebę kompleksowej analizy genetycznej”.
Odniesienie: „Stowarzyszona analiza autosomalnych recesywnych wariantów kodowania u 29 745 pacjentów z zaburzeniami rozwojowymi z różnych populacji” przeprowadzona przez V. Kartik Chundru, Zhancheng Zhang, Klaudia Walter, Sarah J. Lindsay, Petr Danecek, Ruth Y. Eberhardt, Eugene J. Gardner, Daniel S. Malawsky, Emilie M. Wigdor, Rebecca Torene, Kyle Retterer, Caroline F. Wright, Hildur Ólafsdóttir, Maria J. Guillen Sacoto, Akif Ayaz, Ismail Hakki Akbeyaz, Dilşad Türkdoğan, Aaisha Ibrahim Al Balushi, Aida Bertoli-Avella, Peter Bauer, Emmanuelle Szenker-Ravi, Bruno Reversade, Kirsty McWalter, Eamonn Sheridan, Helen V. Firth, Matthew E. Hurles, Kaitlin E. Samocha, Vincent D. Ustach i Hilary C. Martin, 23 września 2024 r., Genetyka natury.
DOI: 10.1038/s41588-024-01910-8
Badania te były wspierane przez Wellcome i Narodowy Instytut Badań nad Zdrowiem i Opieką Exeter Centrum Badań Biomedycznych.
