Zespół kierowany przez Stanforda odkrył nowy szlak ketozy obejmujący aminokwasy BHB, rzucając światło na jego skutki, takie jak tłumienie apetytu, i oferując nowe możliwości badań i terapii.
Dieta ketogenna, powszechnie znana jako „keto”, i post przerywany zyskały powszechną popularność, przyciągając wszystkich, od zwykłych entuzjastów fitnessu po sportowców wytrzymałościowych. Obydwa podejścia mają na celu wykorzystanie ketozy – stanu metabolicznego, w którym organizm spala tłuszcz w celu uzyskania energii zamiast węglowodanów. Zwolennicy podkreślają szereg korzyści, w tym utratę wagi i poprawę zdrowia mózgu.
Wspólny zespół badawczy zajmuje się obecnie pytaniami dotyczącymi ketozy, na które nie ma odpowiedzi.
Zamiast uzupełniać rosnącą i często zagmatwaną literaturę na temat skutków diet ketogennych, zespół kierowany przez Jonathana Longa, profesora patologii w Stanford Medicine i pracownika instytutu Sarafan ChEM-H, pod przewodnictwem Yonga Xu, profesor pediatrii w Baylor College of Medicine – skupiają się na chemii leżącej u podstaw samych ketonów.
Ich odkrycie – nieznanego wcześniej szlaku metabolicznego i rodziny „keto” metabolitów – może zmienić nasze rozumienie wpływu ketozy na metabolizm, w tym w mózgu.
„Okazuje się, że ketoza nie jest stanem monolitycznym” – powiedział Long. „Sposób, w jaki organizm przetwarza cząsteczki ketonów, jest o wiele bardziej złożony i niuansowy, co może wyjaśniać niektóre z jego bardziej intrygujących efektów”.
Badanie — opublikowane 12 listopada 2024 r. w Komórka — było możliwe dzięki grantom badawczym z Knight Initiative for Brain Resilience w Wu Tsai Neurosciences Institute w Stanford, projektowi zwinności Stanford Wu Tsai Human Performance Alliance, a także innym źródłom finansowania (szczegóły poniżej).
Nowy rozdział w nauce o metabolizmie
Pozbawiony glukozy – głównego źródła energii – organizm zmienia biegi, rozkładając tłuszcz w celu wytworzenia ketonów jako paliwa alternatywnego. Kluczowym elementem tego procesu jest beta-hydroksymaślan (BHB), najobficiej występujące ciało ketonowe.
Do tej pory naukowcy uważali, że ketoza przebiega dwoma głównymi szlakami biochemicznymi: ketogenezą, która wytwarza BHB w wątrobie, oraz ketolizą (lub utlenianiem ketonów), która zużywa BHB jako energię w całym organizmie. Uważano, że te ścieżki opowiadają całą historię.
Long i jego zespół nie byli tego tacy pewni. Postanowili jeszcze raz przyjrzeć się działaniu ketonów, zwłaszcza BHB, w organizmie. Zamiast zagłębiać się w już kontrowersyjną literaturę na temat dalszych skutków diety ketogennej – takich jak jej potencjalne korzyści dla funkcji poznawczych lub zdrowia metabolicznego – postanowili zrobić krok wstecz.
„Odsuńmy się od wszystkich rzekomych skutków i skupmy się na chemii tych metabolitów” – wyjaśnił Long. „Skąd oni pochodzą? Dokąd oni idą?”
W serii eksperymentów na myszach i ludziach naukowcy manipulowali dostępnością BHB, aby zbadać, jak wpływa on na metabolizm i bilans energetyczny. Odkryli nieznany wcześniej metaboliczny „ścieżkę bocznikową”, do której enzymy przyłączają BHB[{” attribute=”” tabindex=”0″ role=”link”>amino acids, producing a family of compounds they dubbed BHB-amino acids.
“If pathways are like the highway system, shunts are the off-ramps,” Long explained. “What we’re saying is, this is not the main pathway that’s directing traffic, but it gets you somewhere very interesting and unusual off the main road.”
Ketones in the brain
The discovery of this ketone shunt suggests that ketones have additional, previously unrecognized roles in the body’s metabolic landscape. The critical question remained: Are they inert byproducts, or do they actively influence the body’s response to ketosis?
To answer these questions, Long and his collaborators zeroed in on the brain — a focus driven by a well-documented phenomenon: when people are in ketosis, their hunger often decreases.
“When I’m fasting or losing weight, I don’t feel as hungry,” said Long. “That’s a well-established aspect of ketosis, tied to the neurobiology of feeding and energy balance.”
Further, the team noticed that the metabolites they were studying chemically resembled another molecule recently discovered by Long and colleagues that is known to regulate hunger and appetite: Lac-Phe. Lac-Phe is produced in the body after sprint exercise, and functions to reduce appetite. This chemical resemblance guided their investigation, raising the question: Could these ketone metabolites play an active role in appetite suppression and weight regulation under ketosis conditions?
The researchers found that BHB-amino acids suppress feeding behaviors and promote weight loss, revealing a potent link between ketosis and energy regulation. “This third, shunt pathway turns out to be important for the regulation of appetite and ketosis-associated weight loss,” said Long.
Implications for Therapy and Research
By uncovering this previously unknown pathway, the researchers have created an opportunity to revisit longstanding questions about the mechanisms behind the ketogenic diet’s purported benefits.
Until now, “our basic understanding [of ketosis] był w rzeczywistości niekompletny” – stwierdził Long. „Teraz możemy ponownie spojrzeć na wszystkie te zjawiska z nowej perspektywy”.
Na przykład, chociaż powszechnie wiadomo, że dieta ketogenna jest wyjątkowo skuteczna w kontrolowaniu napadów u dzieci chorych na padaczkę lekooporną, nie jest jasne, czy inne korzyści, takie jak poprawa funkcji poznawczych lub zdrowie metaboliczne, są rzeczywiste – a jeśli tak, to w jaki sposób. praca. Identyfikacja tych metabolitów oferuje nowe ramy systematycznego badania tych skutków.
Co dalej?
W rzeczywistości Long i jego współpracownicy już to zrobili powrót do epilepsji przy wsparciu Instytutu Neuronauk Wu Tsai.
Współpracując z dr Juliette Knowles, ekspertem klinicznym w dziedzinie padaczki w Uniwersytecie Stanforda, Long bada, czy nowo zidentyfikowany szlak przeciekowy i jego metabolity odgrywają rolę w kontroli napadów. Jeśli tak, może to otworzyć drzwi do nowatorskich metod leczenia, które naśladują korzyści płynące z ketozy bez konieczności stosowania ścisłej diety.
W miarę jak zespół w dalszym ciągu bada podstawową biologię ketozy, jego prace mogą utorować drogę do głębszego zrozumienia jej potencjału terapeutycznego – nie tylko w przypadku padaczki, ale szeregu schorzeń metabolicznych i neurologicznych.
„Teraz, gdy lepiej rozumiemy te ścieżki, możemy zadać znacznie lepsze pytania dotyczące tego, jak i dlaczego te produkty mogą działać oraz jakie ryzyko i ograniczenia mogą ze sobą nieść” – powiedział Long.
Odniesienie: „Szlak bocznikowania β-hydroksymaślanu generuje metabolity ketonów przeciwdziałających otyłości” autorstwa: Maria Dolores Moya-Garzon, Mengjie Wang, Veronica L. Li, Xuchao Lyu, Wei Wei, Alan Sheng-Hwa Tung, Steffen H. Raun, Meng Zhao , Laetitia Coassolo, Hashim Islam, Barbara Oliveira, Yuqin Dai, Jan Spaas, Antonio Delgado-Gonzalez, Kenyi Donoso, Aurora Alvarez-Buylla, Francisco Franco-Montalban, Anudari Letian, Catherine P. Ward, Lichao Liu, Katrin J. Svensson, Emily L. Goldberg, Christopher D. Gardner, Jonathan P. Little, Steven M. Banik, Yong Xu i Jonathan Z. Long, 12 listopada 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.10.032
Prace te były wspierane przez NIH (DK124265 i DK130541 do JZL; DK125260, DK111916 i P30DK116074 do KJS; GM113854 do VLL; HD112123 do MW; K99AR081618 do MZ; T32HL161270 do CPW; R00AG058801 dla ELG; i T32GM136631 dla AS-HT), Inicjatywa Phil & Penny Knight na rzecz odporności mózgu w Wu Tsai Neurosciences Institute (grant badawczy dla JZL), Fundacja Ono Pharma (grant badawczy dla JZL), Stanford Wu Tsai Human Performance Alliance (grant badawczy dla JZL i stypendium dla XL i MDM-G.), Stanford Bio-X (stypendium SIGF dla absolwentów VLL), Jacob Churg Foundation (granty badawcze dla JZL i KJS), American Heart Association (stypendium nr 905674 dla MZ), Stanford School of Medicine (staż podoktorski dziekana w LC ), Niezależny Fundusz Badawczy w Danii (2030-00007A do SHR), Fundacja Lundbecka (R380-2021-1451 do SHR), American Heart Association (24POST1196199 do WW), CIHR (PJ9-166217 i PJT-169116 do JPL), Ovarian Cancer Research Alliance (MIG-2023-2-1015 do AD- G.), Fundación Alfonso Martin Escudero (wspólnota do MDM-G. i AD-G.) oraz USDA/CRIS (51000-064-01S do YX).
Uniwersytet Stanford złożył tymczasowy wniosek patentowy na aminokwasy BHB do leczenia chorób kardiometabolicznych.
