Naukowcy odkryli nowy mechanizm, dzięki któremu choroba Huntingtona powoduje śmierć neuronów.
Odkryli, że toksyczne agregaty białkowe ze zmutowanego białka Huntingtona mogą uszkodzić otoczkę jądrową, co prowadzi do DNA uszkodzenia i nieprawidłową regulację genów w neuronach. Ten przełom może powiązać podobne mechanizmy z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, sugerując wspólną drogę uszkodzenia neuronów i oferując potencjalne nowe cele interwencji terapeutycznej.
Toksyczne agregaty białek w chorobie Huntingtona
Naukowcy z Uniwersytetu w Utrechcie w Holandii zidentyfikowali nowy sposób, w jaki toksyczne agregaty białkowe związane z chorobą Huntingtona mogą uszkadzać komórki nerwowe i powodować ich śmierć. Badanie, które zostanie opublikowane dzisiaj (16 sierpnia) w czasopiśmie Journal of Cell Biology (JCB), sugeruje, że agregaty mogą dziurawić błonę oddzielającą jądro od reszty komórki, uszkadzając DNA wewnątrz jądra i zmieniając aktywność genów neuronalnych.
Choroba Huntingtona jest wyniszczającą chorobą neurogeneracyjną spowodowaną mutacją w genie HTT gen, który powoduje, że komórki wytwarzają nienormalnie duże wersje białka Huntingtin. Te ekspandowane białka Huntingtyny gromadzą się wewnątrz komórek i uszkadzają je na różne sposoby, chociaż dokładny sposób, w jaki powoduje to śmierć komórek nerwowych, pozostaje niepewny.
Nowe spojrzenie na uszkodzenia neuronów
Pod przewodnictwem absolwenta Giela Korstena z grupy Lukasa Kapiteina badacze odkryli nowy, ważny sposób, w jaki Huntingtyna agreguje uszkadzając komórki, badając neurony wyrażające rozszerzoną wersję białka. Naukowcy odkryli, że wiele komórek nerwowych ma pęknięcia w błonie oddzielającej jądro od reszty komórki. Bariera ta, zwana otoczką jądrową, chroni i reguluje chromosomy wewnątrz jądra, umożliwiając im włączanie i wyłączanie genów w razie potrzeby.
Kapitein i współpracownicy odkryli, że Huntingtyna gromadzi się w jądrze, zakłócając siatkę białkową, która leży u podstaw i wzmacnia otoczkę jądrową, zwiększając ryzyko pęknięcia błony. Wykorzystując specjalistyczną technikę znaną jako mikroskopia ekspansji do bardzo szczegółowej wizualizacji agregatów jądrowych, naukowcy zaobserwowali, że maleńkie włókienka wystają z agregatów i przebijają siatkę leżącą pod otoczką jądrową. Naukowcy odkryli, że agregaty mogą również osłabiać zdolność komórki do ponownego zamykania otoczki po jej pęknięciu.
Konsekwencje pęknięć otoczki jądrowej
„Odkryliśmy, że agregaty związane z chorobą Huntingtona powodują pęknięcia w otoczce jądrowej, co pogarsza jej funkcję barierową” – mówi Kapitein.
Z biegiem czasu te zakłócenia w otoczce jądrowej prawdopodobnie prowadzą do uszkodzenia DNA komórki nerwowej i nieprawidłowej regulacji genów neuronalnych, czyli defektów komórkowych, które wcześniej łączono z patologią choroby Huntingtona.
Szerszy wpływ na choroby neurodegeneracyjne
Kapitein zauważa, że kilka innych chorób neurogeneracyjnych, w tym niektóre typy stwardnienia zanikowego bocznego i otępienie czołowo-skroniowe, są związane z tworzeniem się agregatów białkowych wewnątrz jądra komórkowego. „Spekulujemy, że wywołane przez agregaty jądrowe pęknięcia w otoczce jądrowej stanowią wspólną przyczynę neurodegeneracji, która inicjuje kaskadę rozregulowanych procesów, których kulminacją jest śmierć neuronów i zapalenie układu nerwowego” – mówi Kapitein.
Odniesienie: „Jądrowe agregaty poliglutaminy rozrywają otoczkę jądrową i utrudniają jej naprawę” 16 sierpnia 2024 r., Journal of Cell Biology.
DOI: 10.1083/jcb.202307142
