Nowe badanie wskazuje, że leki przeciwdepresyjne działające na komórki jelitowe mogą łagodzić depresję i stany lękowe przy mniejszej liczbie skutków ubocznych niż tradycyjne leki z grupy SSRI, które stosowane w czasie ciąży wiążą się z problemami rozwojowymi u dzieci.
Badanie wykazało, że wzrosła serotonina w samych jelitach może złagodzić stany lękowe i depresję u myszy bez niekorzystnych skutków poznawczych lub żołądkowo-jelitowych
Leki przeciwdepresyjne działające na jelita
Wielu z nas odczuwało wpływ emocji na nasze jelita – pomyśl o „motylach” w brzuchu, gdy jesteśmy zdenerwowani lub utracie apetytu, gdy czujemy się przygnębieni.
Nowe badania na zwierzętach sugerują, że kierowanie leków przeciwdepresyjnych na komórki jelitowe może być skutecznym sposobem leczenia zaburzeń nastroju, takich jak depresja i stany lękowe, przy jednoczesnym zmniejszeniu niepożądanych skutków ubocznych, w tym problemów poznawczych, żołądkowo-jelitowych i behawioralnych u pacjentów, a potencjalnie nawet ich dzieci.
„Leki przeciwdepresyjne, takie jak Prozac i Zoloft, które podnoszą poziom serotoniny, są ważnymi lekami pierwszego rzutu i pomagają wielu pacjentom, ale czasami mogą powodować działania niepożądane, których pacjenci nie tolerują. Nasze badanie sugeruje, że ograniczenie interakcji leków wyłącznie z komórkami jelitowymi mogłoby uniknąć tych problemów” – wyjaśnia Mark Ansorge, profesor nadzwyczajny neurobiologii klinicznej w Uniwersytet Kolumbii Vagelos College of Physicians and Surgeons, który wspólnie kierował badaniem wraz z Karą Margolis, dyrektorką Centrum Badań nad Bólem na Uniwersytecie Nowojorskim i profesorem patobiologii molekularnej w College of Dentistry na Uniwersytecie Nowojorskim.
Dla matek w ciąży leki przeciwdepresyjne podnoszące poziom serotoniny (zwane selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub SSRI) stanowią wyjątkowy problem, ponieważ leki te przenikają przez łożysko i są wiązane z problemami nastroju, poznawczymi i żołądkowo-jelitowymi w późniejszym dzieciństwie.
„Ale nieleczenie depresji u ciężarnej wiąże się również z ryzykiem dla jej dzieci” – mówi Ansorge. „SSRI, które selektywnie podnoszą poziom serotoniny w jelitach, mogą być lepszą alternatywą”.
Jak działają leki przeciwdepresyjne SSRI?
Od ponad 30 lat SSRI są farmakologiczną metodą leczenia pierwszego rzutu w leczeniu lęku i depresji. Są one również powszechnie przepisywane w celu leczenia problemów żołądkowo-jelitowych, które współwystępują z tymi zaburzeniami nastroju.
SSRI wzmacniają sygnalizację serotoninową i uważa się, że wpływ leku na nastrój wynika ze zwiększonej sygnalizacji serotoninowej w mózgu, gdzie serotonina pomaga przekazywać wiadomości.
Serotonina jest również wytwarzana poza mózgiem, głównie w komórkach wyściełających jelita. „Właściwie 90% serotoniny produkowanej w naszym organizmie znajduje się w jelitach” – mówi Margolis, która jest także profesorem nadzwyczajnym pediatrii i biologii komórki w Grossman School of Medicine na Uniwersytecie Nowojorskim. Dlatego SSRI zwiększają sygnalizację serotoninową nie tylko w mózgu, ale także w jelitach, co zwiększa prawdopodobieństwo, że zwiększenie sygnalizacji serotoninowej w jelitach może wpływać na komunikację jelitowo-mózgową, a ostatecznie na nastrój.
Naukowcy przetestowali tę możliwość na myszach, stosując kombinację inżynierii genetycznej, chirurgii i środków farmaceutycznych.
Zwiększenie poziomu serotoniny w jelitach zmniejsza lęk i zachowania depresyjne u myszy
Aby ustalić, czy celowanie w serotoninę w jelitach może wpływać na nastrój, naukowcy zmodyfikowali myszy tak, aby wzmacniały sygnalizację serotoninową w jelitach, co naśladowało SSRI dostarczane selektywnie do jelit. Odkryli, że zwierzęta ze zwiększoną sygnalizacją serotoninową w jelitach wykazywały mniej lęków i zachowań przypominających depresję niż ich zdrowe rodzeństwo z miotu.
„Wyniki te sugerują, że SSRI wywierają działanie terapeutyczne, działając bezpośrednio w jelitach” – mówi Ansorge.
Zwierzęta nie wykazywały również żadnych skutków ubocznych ze strony funkcji poznawczych ani żołądkowo-jelitowych powszechnie obserwowanych u pacjentów przyjmujących leki z grupy SSRI lub u myszy ze zwiększoną sygnalizacją serotoninową w całym organizmie.
„W oparciu o to, co wiemy o interakcjach między mózgiem a jelitami, spodziewaliśmy się pewnego efektu. Jednak nawet dla nas zaskakujące było to, że wzmocniona sygnalizacja serotoninowa w nabłonku jelitowym wywołuje tak silne działanie przeciwdepresyjne i łagodzące stany lękowe bez zauważalnych skutków ubocznych” – mówi Ansorge.
„Zaletą może być selektywne ukierunkowanie leków przeciwdepresyjnych na nabłonek jelit” – dodaje Margolis. „Leczenie ogólnoustrojowe może nie być konieczne do uzyskania korzyści ze stosowania leków”.
Naukowcy odkryli również, że nerw błędny jest niezbędny do działania przeciwdepresyjnego i łagodzącego stany lękowe jelit. Nerw błędny jest od dawna znany ze swojej kluczowej roli w komunikacji mózg-jelita, ale przede wszystkim z komunikacji odgórnej z mózgu do jelit. W tym przypadku badacze uznali, że kluczowy jest drugi kierunek, czyli sygnalizacja nerwu błędnego z jelit do mózgu.
Lepsza opcja antydepresyjna podczas ciąży?
Leczenie SSRI stwarza wyzwania w czasie ciąży, ponieważ niektóre badania wykazały, że narażenie w macicy może negatywnie wpływać na rozwój nastroju, zachowania i funkcji poznawczych w późniejszym dzieciństwie. Poprzednie badania Ansorge na zwierzętach przyniosły podobne wyniki, identyfikując zmiany w zachowaniu u potomstwa narażonego na działanie SSRI jedynie przez krótki czas w okresie rozwoju.
Nowe badanie stanowi kolejny dowód na to, że narażenie w życiu płodowym na leki przeciwdepresyjne ukierunkowane na serotoninę ma negatywny wpływ na dzieci. Naukowcy przebadali ponad 400 matek i dzieci i odkryli, że u dzieci narażonych na działanie takich leków przeciwdepresyjnych ryzyko wystąpienia zaparć w pierwszym roku życia było 3 razy większe.
Ansorge i Margolis ostrzegają, że kobiety w ciąży przyjmujące obecnie leki z grupy SSRI nie powinny przerywać leczenia w oparciu o te i inne ustalenia. „Depresja i stany lękowe u matki mogą mieć wiele niepożądanych skutków dla rozwoju płodu i dziecka, dlatego należy je odpowiednio leczyć i monitorować, aby było z korzyścią zarówno dla matki, jak i dziecka” – mówi Ansorge.
Naukowcy pracują obecnie nad opracowaniem m.in selektywne SSRI ukierunkowany na jelita, co może być lepszą opcją w leczeniu depresji i lęku, zwłaszcza u kobiet w ciąży.
„Nasze odkrycia wskazują, że być może będziemy w stanie skutecznie leczyć depresję lub stany lękowe u matki bez narażania dziecka” – mówi Ansorge – „i pracujemy nad technologią podawania leków, która, miejmy nadzieję, pomoże nam to osiągnąć”.
Odniesienie: „Serotonina nabłonkowa jelit jako nowy cel w leczeniu zaburzeń interakcji jelitowo-mózgowych i nastroju” 11 grudnia 2024 r., Gastroenterologia.
DOI: 10.1053/j.gastro.2024.11.012
Wszyscy autorzy: Lin Y. Hung (Uniwersytet Nowojorski), Nuno D. Alves (Kolumbia), Andrew Del Colle (NYU), Ardesheer Talati (Kolumbia), Sarah A. Najjar (NYU), Virginie Bouchard (Université de Sherbrooke), Virginie Gillet (Sherbrooke), Yan Tong (NYU) , Zixing Huang (NYU), Kirsteen N. Browning (stan Penn), Jialiang Hua (Kolumbia), Ying Liu (Kolumbia), James O. Woodruff (Kolumbia), Daniel Juarez (NYU), Melissa Medina (NYU), Jonathan Posner (Duke University), Raquel Tonello (NYU), Nazli Yalcinkaya (Baylor), Narek Israelyan (NYU), Roey Ringel (NYU), Letao Yang (Kolumbia), Kam W Leong (Kolumbia), Mu Yang (Kolumbia), Ji Ying Sze (Albert Einstein College of Medicine), Tor Savidge (Baylor), Jay Gingrich (Kolumbia), Robert J. Shulman (Baylor), Michael D Gershon (Kolumbia), Annie Ouellet (Sherbrooke), Larissa Takser (Sherbrooke), Mark S. Ansorge (Kolumbia) i Kara Gross Margolis (NYU).
