Naukowcy z Penn State odkryli, że blokowanie enzymu, deacetylazy histonowej 3 (HDAC3), pomaga starszym myszom włączać nowe informacje do istniejących wspomnień, osiągając lepsze wyniki niż młodsze myszy. Odkrycie to może doprowadzić do opracowania terapii poprawiających aktualizację pamięci u osób starszych i potencjalnie pomóc w zwalczaniu choroby Alzheimera i innych demencji.
Naukowcy z Penn State odkryli, że blokowanie enzymu HDAC3 poprawia aktualizację pamięci u starszych myszy, potencjalnie oferując nowe możliwości leczenia związanego z wiekiem pogorszenia funkcji poznawczych i zaburzeń pamięci, takich jak Alzheimera choroba.
W miarę starzenia się sporadyczne zapominanie staje się coraz częstsze. Jednak nie chodzi tylko o trudności z przywołaniem nowych informacji – starszym dorosłym również trudno jest zaktualizować istniejące wspomnienia, gdy pojawią się nowe szczegóły. Jednak niewiele wiadomo na temat mechanizmów stojących za aktualizacją pamięci i tego, jak te mechanizmy zaburzają się wraz z wiekiem.
Zespół naukowców z Penn State zidentyfikował enzym, który przyczynia się do związanych z wiekiem zaburzeń aktualizacji pamięci. Po zablokowaniu starsze myszy były w stanie lepiej przyswajać nowe informacje i działały podobnie jak ich młodsze odpowiedniki. Naukowcy twierdzą, że odkrycia, które opublikowano w Granice neuronauki molekularnejmoże prowadzić do opracowania potencjalnych celów terapeutycznych w zakresie poprawy elastyczności poznawczej w starszym wieku.
„Ważne jest, aby zrozumieć, co dzieje się na poziomie molekularnym podczas aktualizacji pamięci, ponieważ większość naszych wspomnień, jako ludzi, to aktualizacje. Stale opieramy się na tym, co już wiemy i modyfikujemy istniejące wspomnienia” – powiedziała Janine Kwapis, adiunkt biologii i główna autorka artykułu. „Ale nikt tak naprawdę nie sprawdzał, czy mechanizmy stojące za tworzeniem i aktualizowaniem pamięci są identyczne lub czy są unikalne w przypadku aktualizacji pamięci. To krok naprzód w zrozumieniu tej kwestii.”
Nauka o konsolidacji i rekonsolidacji pamięci
Kiedy tworzy się wspomnienie, mózg przebudowuje swoje połączenia, aby utrzymać je na miejscu w procesie zwanym konsolidacją. Komórki eksprymują białka na poziomie synapsaszczelina między neuronami, która umożliwia komunikację między komórkami nerwowymi, łącząc ze sobą komórki aktywowane podczas tworzenia się pamięci. Kiedy wspomnienie zostaje przywołane, komórki te uruchamiają się jednocześnie w tym samym czasie.
„Kiedy otrzymasz nową informację, musisz wyjąć istniejącą pamięć z pamięci i osłabić ją, aby była gotowa na przyjęcie nowych informacji. Po przyswojeniu nowych informacji i włączeniu nowych neuronów zaktualizowana pamięć zostaje utrwalona i ponownie zapisana” – powiedział Kwapis. Kwapis zauważył, że proces ten, zwany rekonsolidacją, staje się wraz z wiekiem mniej skuteczny.
W tym badaniu zespół badawczy chciał zrozumieć, dlaczego w przypadku normalnego starzenia się trudniej jest aktualizować wspomnienia. Jeśli mogłyby zwiększyć ekspresję genów podczas rekonsolidacji, czy mogliby również poprawić aktualizację pamięci?
Aby to przetestować, zablokowali deacetylazę histonową 3 (HDAC3), enzym regulujący transkrypcję genów, proces kopiowania informacji z DNA segmentować na RNA które ostatecznie utworzą funkcjonalne białko. Wykazano, że HDAC3 negatywnie wpływa na tworzenie pamięci i ekspresję genów podczas konsolidacji, ale naukowcy stwierdzili, że jego rola w ponownej konsolidacji pamięci nie była wcześniej badana.
„HDAC3 zazwyczaj zwęża chromatynę, kompleks DNA i białek, i utrudnia transkrypcję” – powiedział Chad Smies, doktorant biologii i pierwszy autor artykułu. „Jeśli zablokujemy tę aktywność enzymatyczną, może to pomóc w utrzymaniu bardziej otwartego stanu chromatyny i poprawie ekspresji genów”.
Gdy HDAC3 został zablokowany podczas fazy konsolidacji pamięci, zapobiegł typowym dla wieku deficytom w aktualizacji pamięci. Podczas zadania aktualizacji pamięci starsze myszy radziły sobie równie dobrze jak ich młodsze odpowiedniki.
Metody eksperymentalne i implikacje
Zespół zastosował metodologię zwaną paradygmatem obiektów w zaktualizowanych lokalizacjach, którą Kwapis opracował specjalnie do testowania aktualizacji pamięci. Obejmuje trzy fazy: sesję treningową, podczas której myszy uczą się dwóch lokalizacji identycznych obiektów; sesja aktualizacji, podczas której jeden z obiektów zostaje przeniesiony w nowe miejsce; oraz sesję testową, podczas której obiekty są umieszczane w czterech oddzielnych lokalizacjach — w dwóch pierwotnych lokalizacjach szkoleniowych, zaktualizowanej lokalizacji i całkowicie nowej lokalizacji.
„Myszy lubią nowości, więc jeśli mają dobrą pamięć na sesję treningową lub sesję aktualizacyjną, będą częściej odkrywać lokalizację nowego obiektu” – powiedział Smies. „Ale jeśli mają słabą pamięć, mają tendencję do eksplorowania wcześniej poznanych lokalizacji na równi z nową lokalizacją”.
Zespół badawczy stwierdził, że identyfikując mechanizmy molekularne, takie jak HDAC3, ma nadzieję zapewnić potencjalne cele terapeutyczne w zakresie poprawy elastyczności poznawczej w starszym wieku.
„Jeśli te mechanizmy poprawią pamięć w normalnym procesie starzenia, mogą potencjalnie pomóc w leczeniu takich schorzeń jak choroba Alzheimera i demencja” – stwierdził Kwapis.
Odniesienie: „Farmakologiczne hamowanie HDAC3 zmienia aktualizację pamięci u młodych i starych samców myszy” autorstwa Chada W. Smiesa, Lauren Bellfy, Destiny S. Wright, Sofii S. Bennetts, Marka W. Urbana, Chada A. Brunswicka, Guanhua Shu i Janine L Kwapis, 17 czerwca 2024 r., Granice neuronauki molekularnej.
DOI: 10.3389/fnmol.2024.1429880
Inni autorzy artykułu z Penn State to Lauren Bellfy, doktorantka nauk biologicznych molekularnych, komórkowych i integracyjnych, oraz Chad Brunswick, doktorant w programie neurologii. Destiny Wright i Sofia Bennetts, które w czasie badania były studentami studiów licencjackich na Penn State; Mark Urban, w czasie badań postdoktorancki na Penn State; oraz Guanhua Shu, która w czasie przeprowadzania badań była studentką studiów magisterskich na Uniwersytecie Harvarda, również wnieśli swój wkład w powstanie artykułu.
Badania te sfinansowano dzięki funduszom Narodowego Instytutu ds. Agingu, Hevolution/Amerykańskiej Federacji Badań nad Agingiem oraz profesora Paula Berga Early Career Professorship w Penn State.
