Dr Lotte Knudsen rozpoczęła karierę naukową od badań detergentu do prania, który zapobiegnie niszczeniu białych ubrań przez czerwone barwniki.
Kilkadziesiąt lat później jest naukowcem odpowiedzialnym za semaglutyd, aktywny składnik hitowych leków odchudzających Ozempic i Wegovy, a teraz ma nadzieję wykorzystać ten lek do zapobiegania demencji.
Samozwańczy socjalista z małego miasteczka pod Kopenhagą, który zrzekł się praw własności intelektualnej do semaglutydu i nie wykorzystał jego ogromnego sukcesu jak dyrektorzy Novo Nordisk, stanął na czele rozwoju leku Ozempic, który początkowo miał leczyć cukrzycę typu 2.
Duński naukowiec był pionierem badań nad poprzednikami leku, których kulminacją były przełomowe odkrycia dotyczące ich zdolności do zmniejszania pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z demencją.
Kilka badań, których jest współautorką, dostarczyło przekonujących dowodów na to, że leki podobne do leku Ozempic mogą zapobiegać charakterystycznym objawom, takim jak utrata pamięci, zanim spowodują trwałe uszkodzenie mózgu.
Doktor Knudsen wierzy, że mogą zrobić jeszcze więcej.
Szacuje się, że spośród około siedmiu milionów Amerykanów cierpiących obecnie na chorobę Alzheimera około 81 procent ma cukrzycę typu 2. Wiadomo, że stan metaboliczny zwiększa ryzyko rozwoju choroby pozbawiającej pamięć aż do 77 proc.
Dr Lotte Knudsen była pionierką badań nad semaglutydem i jego starszymi kuzynami, które dały światu Ozempic i Wegovy przełomowe leki, które pomogły około pięciu milionom ludzi schudnąć
Związkiem, nad którym pracowała przez lata, jest GLP-1, który naśladuje hormon w mózgu, który reguluje apetyt i powoduje uczucie sytości.
Dr Knudsen pomógł w opracowaniu liraglutydu, syntetycznej wersji GLP-1.
Ponieważ naturalny GLP-1 nie utrzymuje się długo w organizmie, Knudsen i jej zespół dodali „przełącznik”, aby zwiększyć jego zdolność do rozpuszczania się w organizmie i pomóc mu związać się z białkiem zwanym albuminą. Dzięki temu mógł dłużej pozostać w organizmie.
Opierając się na podstawowych pracach przeprowadzonych nad liraglutydem, dr Knudsen i jej zespół skupili się na stworzeniu analogu GLP-1 nowej generacji, który zapewniałby ulepszenia, w tym dłuższy czas działania.
W ten sposób narodził się semaglutyd, aktywny składnik leków Ozempic i Wegovy.
Obecnie semaglutyd wiąże się z lepszymi wynikami u osób z chorobami serca i niewydolnością serca, wysokim ciśnieniem krwi i demencją.
Sprzedawany jako Ozempic, jest zatwierdzony do leczenia cukrzycy typu 2, ale często jest przepisywany poza wskazaniami rejestracyjnymi w celu utraty wagi.
Wegovy to wersja zawierająca większe dawki, zatwierdzona do stosowania w celu utraty wagi u osób, których wskaźnik masy ciała wynosi co najmniej 30 lub u osób z nadwagą i BMI wynoszącym 27 lub więcej, które również cierpią na schorzenia spowodowane wagą.
Poszukiwania leku na demencję nie idą dobrze. Częściowo wynika to z ogólnego braku zrozumienia, co dokładnie w mózgu powoduje charakterystyczny spadek funkcji poznawczych.
Większość badań, w tym te, które doprowadziły do kontrowersyjnych i kosztownych terapii, skupiała się prawie wyłącznie na białku zwanym beta-amyloidem. Białko to tworzy lepki osad, który zatyka przestrzenie wokół komórek mózgowych.
Jednak naukowcy powoli godzą się z myślą, że skupili się na niewłaściwym celu. Coraz więcej dowodów wskazuje, że przyczyną demencji mogą być skręcone włókna gromadzące się w komórkach mózgowych zwane splątkami tau.
Badanie z 2015 roku opublikowane w czasopiśmie Dziennik choroby Alzheimera którego współautorem jest dr Knudsen, zbadali, w jaki sposób myszy, którym podano związek podobny do semaglutydu, będą w stanie lepiej zapobiegać pogorszeniu funkcji poznawczych.
Śledzili myszy przez cztery miesiące. Wszyscy mieli predyspozycje do choroby Alzheimera.
Myszy, którym podawano przez cztery miesiące lek liraglutyd, miały więcej neuronów w kluczowym obszarze mózgu (hipokampie) związanym z pamięcią, co sugeruje, że lek może pomóc w ochronie komórek mózgowych i poprawie funkcji pamięci.
Doktor Knudsen powiedział zeszłej wiosny: „Skuteczność w leczeniu choroby Alzheimera nie została jeszcze udowodniona, ale badamy tę hipotezę”.
Wciąż prowadząc badania nad zastosowaniami liraglutydu, jest współautorką publikacji pt studiować w 2016 roku które ujawniło, że myszy z genetyczną tendencją do powstawania splątków tau w mózgach i problemami z poruszaniem się wykazały lepsze przeżycie po podaniu liraglutydu, starszego kuzyna semaglutydu.
Myszy leczone lekiem wykazały 62% redukcję splątków tau w porównaniu z myszami nieleczonymi.
Kilka lat później w badaniu opublikowanym w czasopiśmie Choroba Alzheimera i demencjadr Knudsen i współpracownicy pobrali próbki od prawie 16 000 osób i podali jednej grupie lek tej samej klasy co Ozempic, nie dając nic drugiej grupie.
Po trzech i pół roku odkryli, że ryzyko rozwoju demencji było o 53 procent niższe w grupie eksperymentalnej.
W badaniach prowadzonych zarówno na ludziach, jak i na myszach, u osób, którym podawano lek z grupy zawierającej Ozempic, tempo pogorszenia funkcji poznawczych było wolniejsze, co wiązało się z mniejszą ilością złogów szkodliwych białek w mózgu.
W tym samym badaniu przyjrzeli się krajowej kohorcie ponad 120 000 osób chorych na cukrzycę. Doktor Knudsen i inni naukowcy obserwowali ich działanie przez siedem lat i cztery miesiące i odkryli, że u osób stosujących te leki przez długi czas ryzyko wystąpienia demencji było mniejsze.
Oprócz przekonujących dowodów wskazujących na powiązanie cukrzycy z chorobą Alzheimera, otyłość jest znanym czynnikiem ryzyka.
Badania wykazały związek między wskaźnikiem masy ciała (BMI) a wielkością mózgu u osób w wieku około 60 lat i wykazały, że im wyższe BMI, tym mniejszy jest mózg.
Badania na to wskazują obszary mózgu, które kurczą się w chorobie Alzheimera dzieje się tak również u osób otyłych.
Otyłość może zmniejszać odporność na uszkodzenia mózgu związane z chorobą Alzheimera, pogarszając objawy i przyspieszając postęp choroby. Może również powodować przewlekłe zapalenie, negatywnie wpływając na mózg poprzez nadmierną stymulację komórek odpornościowych i uszkodzenie komórek nerwowych, łącząc to z demencją.
Tymczasem wykazano, że Ozempic i Wegovy zmniejszają masę ciała o pięć do dwudziestu procent. Obecnie od pięciu do siedmiu milionów ludzi przyjmuje jeden z tych lub podobnych leków firmy Eli Lilly i istnieją wczesne oznaki, że w USA po raz pierwszy mogły zmniejszyć się wskaźniki otyłości.
Z raportu CDC opublikowanego we wrześniu wynika, że w latach 2021–2023 40 procent dorosłych Amerykanów było otyłych, w porównaniu z 42 procent w latach 2017–2020.
Zapytany przez Czasy Farmaceutyczne jaki był jej cel na przyszłość tych leków, dr Knudsen powiedziała: „Tworzenie nowych innowacji w leczeniu zaburzeń poznawczych (demencji).
„Właściwe przetestowanie GLP-1 w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, ponieważ wiele badań naukowych potwierdza jego potencjalną użyteczność w tym przypadku”.
Istnieją jednak rzekome wady semaglutydu. Setki Amerykanów przyłączyło się do pozwu zbiorowego, w którym zarzucają Novo Nordisk, producentowi Ozempic i Wegovy, że nie ostrzegł milionów swoich niecierpliwych klientów o bardzo realnym ryzyku poważnych uszkodzeń przewodu pokarmowego, w tym paraliżu żołądka, problemów z pęcherzykiem żółciowym, usunięcia okrężnicy, i nie tylko, a także składanie wprowadzających w błąd oświadczeń na temat bezpieczeństwa leków.
Nie jest też jeszcze jasne, ponieważ leki te nie są dostępne na rynku wystarczająco długo, aby badacze mogli zebrać długoterminowe dane, czy osoby, które przestaną zażywać jeden z hitowych leków, szybko odzyskają całą utraconą wagę.
Na przestrzeni lat zainteresowania badawcze dr Knudena drastycznie się zmieniły. Przed zmianą podejścia do leczenia otyłości studiowała na Duńskim Uniwersytecie Technicznym.
Rozpoczęła współpracę z duńską firmą farmaceutyczną Novo nad projektem mającym na celu odkrycie enzymów poprawiających działanie detergentów do ubrań, zapobiegając zarówno plamieniu koloru, jak i mechaceniu się ubrań.
Niepowodzenie w badaniach podczas jej śledztwa dotyczącego zapobiegania krwawieniom barwników, które doprowadziło do śmierdzącej eksplozji w lodówce laboratoryjnej, zbiegło się z przejęciem przez Novo firmy Nordisk, giganta produkującego insulinę.
To przejście przeniosło produkty przemysłowe do nowego działu, Novozymes, a szef Knudsena został szefem małej grupy badawczej zajmującej się cukrzycą typu 2. Następnie do zespołu włączono doktora Knudsena.
Badaczką cukrzycy została przez przypadek. Wielokrotne wysiłki mające na celu opracowanie związków aktywujących receptory GLP-1 nie powiodły się.
Jednak determinacja dr Knudsena popchnęła projekt do przodu, kładąc podwaliny pod późniejsze udoskonalenia, które stały się krytycznym przełomem.
