Tłumienie męskich hormonów za pomocą środków farmaceutycznych było w przeszłości korzystne, ale w bardziej zaawansowanych przypadkach zwiększenie poziomu hormonów może przynieść znaczące korzyści kliniczne.
Niedawno na światło dzienne wyszedł paradoks terapeutyczny w przypadku raka prostaty: blokowanie produkcji testosteronu zatrzymuje wzrost guza we wczesnej fazie choroby, natomiast podniesienie poziomu hormonu może opóźnić postęp choroby u pacjentów z zaawansowaną chorobą.
Niemożność zrozumienia, w jaki sposób różne poziomy tego samego hormonu mogą powodować różne skutki w nowotworach prostaty, stanowi przeszkodę w opracowaniu nowych terapii wykorzystujących tę biologię.
Teraz badanie przeprowadzone pod przewodnictwem Duke Cancer Institute w laboratorium dr Donalda McDonnella. i pojawi się w tym tygodniu w Komunikacja przyrodniczadostarcza potrzebnych odpowiedzi na tę zagadkę.
Naukowcy odkryli, że komórki raka prostaty są wyposażone w system umożliwiający im proliferację, gdy poziom testosteronu jest bardzo niski. Kiedy jednak poziom hormonów wzrasta i przypomina poziom występujący w normalnej prostacie, komórki nowotworowe różnicują się.
Mechanizmy wpływu hormonalnego
„Przez dziesięciolecia celem terapii hormonalnej raka prostaty było całkowite zahamowanie funkcji receptora androgenowego – białka wykrywającego poziom testosteronu” – powiedział główny badacz dr Rachid Safi, adiunkt na Wydziale Farmakologii i biologii nowotworów w Duke University School of Medicine.
„To bardzo skuteczna strategia, prowadząca do znacznej poprawy całkowitego przeżycia” – stwierdził. „Niestety, u większości pacjentów z zaawansowaną chorobą z przerzutami, leczonych lekami hamującymi sygnalizację androgenową, choroba rozwinie się w agresywną postać choroby, w przypadku której możliwości terapeutyczne są ograniczone”.
Stosując kombinację podejść genetycznych, biochemicznych i chemicznych, zespół badawczy zdefiniował mechanizmy, które umożliwiają komórkom raka prostaty rozpoznawanie i odmienne reagowanie na różne poziomy testosteronu, najpopularniejszego hormonu androgennego.
Wnioski z nowych badań
Okazało się to dość proste. Kiedy poziom androgenów jest niski, receptor androgenowy jest zachęcany do „działania solo” w komórce. W ten sposób aktywuje szlaki powodujące wzrost i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych. Jednakże w miarę wzrostu poziomu androgenów receptory androgenów zmuszone są „spędzać czas jako para”, tworząc formę receptora, która zatrzymuje wzrost guza.
„Natura zaprojektowała system, w którym niskie dawki hormonów stymulują proliferację komórek nowotworowych, a wysokie dawki powodują różnicowanie i hamują wzrost, umożliwiając temu samemu hormonowi pełnienie różnorodnych funkcji” – stwierdził McDonnell.
W ostatnich latach klinicyści zaczęli leczyć pacjentów z późnym stadium, opornym na leczenie rakiem prostaty, stosując comiesięczne zastrzyki dużych dawek testosteronu w technice zwanej dwubiegunową terapią androgenami (BAT). Niemożność zrozumienia, jak działa ta interwencja, utrudnia jej powszechne przyjęcie jako głównego nurtu terapeutycznego u pacjentów z rakiem prostaty.
„Nasze badanie opisuje, jak działają BAT i podobne podejścia, i może pomóc lekarzom w wyborze pacjentów, którzy z największym prawdopodobieństwem zareagują na tę interwencję” – stwierdził McDonnell. „Opracowaliśmy już nowe leki wykorzystujące ten nowy mechanizm i dostarczamy je do kliniki w celu oceny jako leki na raka prostaty”.
Odniesienie: „Monomery i dimery receptora androgenowego regulują przeciwstawne procesy biologiczne w komórkach raka prostaty” Rachid Safi, Suzanne E. Wardell, Paige Watkinson, Xiaodi Qin, Marissa Lee, Sunghee Park, Taylor Krebs, Emma L. Dolan, Adam Blattler, Toshiya Tsuji, Surendra Nayak, Marwa Khater, Celia Fontanillo, Madeline A. Newlin, Megan L. Kirkland, Yingtian Xie, Henry Long, Emma C. Fink, Sean W. Fanning, Scott Runyon, Myles Brown, Shuichan Xu, Kouros Owzar, John D. Norris i Donald P. McDonnell, 3 września 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-52032-y
Oprócz McDonnella i Safi do autorów badania należą Suzanne E. Wardell, Paige Watkinson, Xiaodi Qin, Marissa Lee, Sunghee Park, Taylor Krebs, Emma L. Dolan, Adam Blattler, Toshiya Tsuji, Surendra Nayak, Marwa Khater, Celia Fontanillo, Madeline A. Newlin, Megan L. Kirkland, Yingtian Xie, Henry Long, Emma Fink, Sean W. Fanning, Scott Runyon, Myles Brown, Shuichan Xu, Kouros Owzar i John D. Norris.
Badanie otrzymało wsparcie finansowe od National Cancer Institute (R01-CA271168, P30CA014236) i North Carolina Biotechnology Center.
