Naukowcy z Yale zidentyfikowali białko, które powoduje utratę regulacji układu odpornościowego związaną ze stwardnieniem rozsianym i innymi chorobami.
Odkrycie to, które podkreśla rolę czynników środowiskowych, takich jak duże spożycie soli, wyznacza nowy cel w opracowaniu uniwersalnych metod leczenia autoimmunologicznego.
Przełomowe odkrycia w badaniach autoimmunologicznych
Ponad dwie dekady temu zespół badawczy w laboratorium Davida Haflera, badacza z Yale, który wówczas przebywał na Harvardzie, odkrył u ludzi rodzaj limfocytów T, który tłumi układ odpornościowy; później odkryli, że te tak zwane regulatorowe limfocyty T, jeśli są wadliwe, są podstawową przyczyną chorób autoimmunologicznych, w szczególności stwardnienia rozsianego (SM). Jednak przez wiele lat mechanizm stojący za tą dysfunkcją pozostaje niejasny.
W nowym badaniu przeprowadzonym pod kierownictwem Yale zespół naukowców odkrył, że utrata regulacji układu odpornościowego jest wywoływana wzrostem poziomu PRDM1-S, białka biorącego udział w funkcjonowaniu układu odpornościowego, wywołującego dynamiczną interakcję wielu czynników genetycznych i środowiskowych, w tym wysokiej zawartości soli wchłanianie.
Wyniki opublikowano 28 sierpnia w czasopiśmie Naukowa medycyna translacyjnaujawniają także nowy cel uniwersalnego leczenia chorób autoimmunologicznych u ludzi.
Badaniami kierował Tomokazu Sumida, adiunkt w Yale School of Medicine (YSM) oraz Hafler, profesor neurologii Williama S. i Lois Stiles Edgerly oraz profesor immunobiologii w Yale.
Odsłonięcie mechanizmu stwardnienia rozsianego
„Eksperymenty te ujawniają kluczowy mechanizm leżący u podstaw utraty regulacji układu odpornościowego w stwardnieniu rozsianym i prawdopodobnie innych chorobach autoimmunologicznych” – powiedział Hafler, który jest także kierownikiem Wydziału Neurologii Yale. „Dodają także mechanistyczny wgląd w sposób, w jaki Treg [regulatory T cells] dysfunkcja występuje w chorobach autoimmunologicznych u ludzi.”
Wiadomo, że na choroby autoimmunologiczne, należące do najczęstszych chorób młodych dorosłych, mają wpływ czynniki genetyczne i środowiskowe, w tym niedobór witaminy D i kwasów tłuszczowych. W wcześniejsze badanieSumida i Hafler odkryli, że wysoki poziom soli przyczynia się również do rozwoju stwardnienia rozsianego, choroby autoimmunologicznej centralnego układu nerwowego. W szczególności zaobserwowali, że wysoka zawartość soli wywołuje stan zapalny w typie komórek odpornościowych znanych jako limfocyty T CD4, powodując jednocześnie utratę funkcji regulatorowych limfocytów T. Odkryli, że pośredniczy w tym kinaza wrażliwa na sól, czyli enzym krytyczny dla sygnalizacji komórkowej, znana jako SGK-1.
W nowym badaniu naukowcy wykorzystali RNA sekwencjonowanie w celu porównania ekspresji genów u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z ekspresją u zdrowych osób. U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym naukowcy zidentyfikowali regulację w górę, czyli zwiększoną ekspresję genu zwanego PRDM1-S (czynnik transkrypcyjny specyficzny dla naczelnych), znanego również jako BLIMP-1, który bierze udział w regulacji funkcji odpornościowych.
Nowe potencjalne cele w leczeniu chorób autoimmunologicznych
Co zaskakujące, naukowcy odkryli, że PRDM1-S indukował zwiększoną ekspresję wrażliwego na sól enzymu SGK-1, co prowadziło do zakłócenia regulatorowych limfocytów T. Co więcej, odkryli podobną nadekspresję PRDM1-S w innych chorobach autoimmunologicznych, co sugeruje, że może to być powszechna cecha dysfunkcji regulatorowych limfocytów T.
„W oparciu o te spostrzeżenia opracowujemy obecnie leki, które mogą celować i zmniejszać ekspresję PRDM1-S w regulatorowych limfocytach T” – powiedział Sumida. „Zainicjowaliśmy współpracę z innymi badaczami z Yale, stosując nowatorskie metody obliczeniowe, aby zwiększyć funkcję regulatorowych limfocytów T w celu opracowania nowych podejść, które będą działać w przypadku ludzkich chorób autoimmunologicznych”.
Odniesienie: „Autoimmunologiczny obwód transkrypcyjny napędza dysfunkcję regulatorowych limfocytów T FOXP3+” autorstwa Tomokazu S. Sumida, Matthew R. Lincoln, Liang He, Yongjin Park, Mineto Ota, Akiko Oguchi, Raku Son, Alice Yi, Helen A. Stillwell, Greta A Leissa, Keishi Fujio, Yasuhiro Murakawa, Alexander M. Kulminski, Charles B. Epstein, Bradley E. Bernstein, Manolis Kellis i David A. Hafler, 28 sierpnia 2024 r., Naukowa medycyna translacyjna.
DOI: 10.1126/scitranslmed.adp1720
Badanie przeprowadzono z Bradleyem Bernsteinem i Manolisem Kellisem, wieloletnimi współpracownikami Haflera z Broad Institute of MIT i Harvard oraz kilka innych instytucji badawczych.
Inni autorzy z laboratorium Yale to neurolog Matthew R. Lincoln oraz asystentki badawcze Alice Yi, Helen Stillwell i Greta Leissa.
