Obecnie odkryto, że enzymy metaboliczne, zwykle związane z wytwarzaniem energii, odgrywają również istotne role w jądrze, takie jak organizowanie podziału komórek i DNA naprawa.
Ten przełom, ujawniony w badaniach przeprowadzonych przez Centrum Regulacji Genomu, podkreśla podwójną funkcjonalność enzymów, która może prowadzić do nowych metod leczenia raka, zwłaszcza w przypadku agresywnych postaci, takich jak potrójnie ujemny rak piersi.
Naukowcy z Centrum Regulacji Genomu (CRG) odkryli, że enzymy metaboliczne, tradycyjnie uznawane za ich rolę w wytwarzaniu energii i syntezie nukleotydów, wykonują nieoczekiwane „drugie zadania” w jądrze komórkowym. W tej nowej roli enzymy te biorą udział w kluczowych zadaniach, takich jak podział komórek i naprawa DNA.
Odkrycia, szczegółowo opisane w dwóch artykułach naukowych opublikowanych dzisiaj (12 listopada) w Komunikacja przyrodniczanie tylko podważają ugruntowane przekonania na temat biologii komórkowej, ale także otwierają nowe ścieżki leczenia raka, zwłaszcza nowotworów agresywnych, takich jak potrójnie ujemny rak piersi (TNBC).
Przez dziesięciolecia podręczniki biologii przedstawiały podzielony pogląd na funkcje komórkowe: mitochondria są elektrowniami komórki, cytoplazma jest ośrodkiem syntezy białek, a jądro chroni informację genetyczną. Jednakże dr Sara Sdelci i jej zespół z CRG wykazali, że granice między tymi przedziałami komórkowymi są bardziej płynne, niż wcześniej sądzono, a enzymy metaboliczne przemieszczają się przez nie, wspierając nowe funkcje w jądrze.
Enzymatyczne światło księżyca w biologii komórkowej
„Enzymy metaboliczne dorabiają poza swoim tradycyjnym otoczeniem. To jakby odkryć, że Twój lokalny piekarz jest także piwowarem w sąsiednim mieście. Zestaw umiejętności pokrywa się, ale wykonują oni zupełnie inne prace i w zupełnie innych celach” – mówi dr Sdelci, główny autor obu artykułów naukowych.
„Co zaskakujące, ich drugorzędne role w jądrze są tak samo krytyczne, jak ich podstawowe funkcje metaboliczne. To nowa warstwa złożoności, której wcześniej nie docenialiśmy” – dodaje.
Krytyczne funkcje jądrowe enzymów metabolicznych
W jednym z badań badaczka dr Natalia Pardo Lorente skupiła się na enzymie metabolicznym MTHFD2. Tradycyjnie MTHFD2 znajduje się w mitochondriach, gdzie odgrywa kluczową rolę w syntezie elementów budulcowych życia i przyczynia się do wzrostu komórek. Praca Pardo Lorente ujawnia, że MTHFD2 świeci także w jądrze, gdzie odgrywa kluczową rolę w zapewnieniu prawidłowego podziału komórek.
Badanie jako pierwsze wykazało, że jądro wykorzystuje szlaki metaboliczne, aby utrzymać integralność i stabilność ludzkiego genomu. „Nasze odkrycie zasadniczo zmienia nasze rozumienie organizacji komórek” – wyjaśnia dr Pardo Lorente. „Jądro to nie tylko pasywna przestrzeń do przechowywania DNA; ma swoje własne potrzeby i procesy metaboliczne.”
Rozwiązanie problemu potrójnie ujemnego raka piersi
W drugim badaniu badacze dr Marta García-Cao i dr Lorena Espinar zwrócili swoją uwagę na potrójnie ujemnego raka piersi, najbardziej agresywny rodzaj raka piersi. Choroba ta jest odpowiedzialna za około jedną na osiem diagnoz raka piersi i każdego roku na całym świecie powoduje około 200 000 nowych przypadków.
Zwykle nadmierne uszkodzenie DNA powoduje śmierć komórki. Jednakże TNBC ma skłonność do akumulacji uszkodzeń DNA bez konsekwencji, co czyni go odpornym na konwencjonalne metody leczenia. Badanie pomaga częściowo wyjaśnić dlaczego: enzym metaboliczny IMPDH2 przemieszcza się do jądra komórek TNBC, aby pomóc w procesach naprawy DNA. „IMPDH2 działa jak mechanik w jądrze komórkowym, kontrolując reakcję na uszkodzenie DNA, która w przeciwnym razie zabiłaby komórkę nowotworową” – wyjaśnia García-Cao.
Wykorzystanie słabości metabolicznych raka w terapii
Eksperymentalnie manipulując poziomami IMPDH2, zespół odkrył, że może przechylić szalę. Zwiększenie poziomu IMPDH2 w jądrze przytłoczyło mechanizm naprawy komórek nowotworowych, powodując ich samozniszczenie. „To jak przeciążanie tonącego statku większą ilością wody – w końcu tonie szybciej” – mówi Espinar. Ich podejście skutecznie zmusza komórki TNBC do poddania się uszkodzeniom DNA, na które są zazwyczaj odporne.
Badanie może także zaowocować nowymi sposobami monitorowania nowotworów. W badaniach nad IMPDH2 badano także jego interakcję z PARP1, białkiem, na które już działają istniejące leki przeciwnowotworowe. „IMPDH2 może służyć jako biomarker pozwalający przewidywać, które nowotwory zareagują na inhibitory PARP1” – wyjaśnia García-Cao.
Strategie terapeutyczne i przyszłość enzymów metabolicznych
Obydwa badania wnoszą wkład w powstającą dziedzinę terapii ukierunkowanych na raka poprzez wykorzystanie jego słabości metabolicznych. „Enzymy metaboliczne to zupełnie nowa klasa celów terapeutycznych, które możemy wykorzystać. Toruje drogę do dwutorowego ataku na komórki nowotworowe: zakłócając ich produkcję energii, jednocześnie osłabiając ich zdolność do naprawy DNA i prawidłowego podziału. Połączenie tej strategii z konwencjonalnymi metodami leczenia może dać nowotworowi mniej miejsca na adaptację i pomóc w walce ze zwykłymi mechanizmami lekooporności” – wyjaśnia dr Sdelci.
Chociaż koncepcja enzymów pełniących wiele ról w komórce nie jest całkowicie nowa, badania pokazują, że zakres i znaczenie tych „drugich zadań” dopiero zaczyna być doceniany. „To zmiana paradygmatu i być może istnieje jeszcze wiele innych enzymów metabolicznych, które można jeszcze odkryć” – mówi dr Pardo Lorente. „Komórka jest ze sobą bardziej połączona, niż sądziliśmy, a to otwiera ekscytujące możliwości dla nauki i medycyny”.
Referencje:
„Do prawidłowego przebiegu mitozy wymagana jest lokalizacja jądrowa MTHFD2” 12 listopada 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-51847-z
„Nuklearny IMPDH2 kontroluje reakcję na uszkodzenia DNA poprzez modulację aktywności PARP1” 12 listopada 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-53877-z
