Naukowcy opracowują strategię ulepszenia immunoterapii, pomagając limfocytom T w penetracji i zabijaniu komórek nowotworowych.
Naukowcy opracowali przełomową metodę zwalczania wyczerpania limfocytów T w terapii nowotworów poprzez wlew do nich mitochondriów z komórek zrębowych, znacznie zwiększając ich aktywność przeciwnowotworową. Ta nowa technika, zademonstrowana w modelach przedklinicznych, zapewnia znaczną poprawę w porównaniu z tradycyjnymi metodami, poprawiając metabolizm i funkcję komórek T, potencjalnie zmieniając przyszłe immunoterapie.
Wyczerpanie komórek T i nowe terapie
Walka z rakiem jest wyczerpująca dla limfocytów T. Wrogie mikrośrodowisko nowotworu może osłabić jego aktywność mitochondrialną, prowadząc do stanu zwanego wyczerpaniem limfocytów T. Zjawisko to utrudnia również terapie adopcyjne, w ramach których pacjentom chorym na nowotwór podaje się zdrowe komórki T ukierunkowane na nowotwór. Potrzebna jest nowatorska metoda zwiększania aktywności mitochondriów i ładowania limfocytów T.
Przełom w wzmacnianiu komórek T
Badacze z Brigham and Women’s Hospital, członka-założyciela systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham, we współpracy z kolegami z Instytutu Immunoterapii Leibniza w Niemczech, opracowali sposób na „doładowanie” limfocytów T poprzez dostarczenie im dodatkowych mitochondriów z multipotencjalnych komórek zrębowych .
W nowym badaniu opublikowanym dzisiaj (13 września) w Komórkabadacze podają, że te doładowane limfocyty T wykazywały zwiększoną aktywność przeciwnowotworową i zmniejszone oznaki wyczerpania w przedklinicznych modelach raka, co sugeruje, że technika ta może pomóc w udoskonaleniu istniejących immunoterapii.
Nauka o doładowywaniu komórek T
„Te doładowane limfocyty T pokonują jedną z podstawowych barier immunoterapii, penetrując guz i pokonując stan jałowości immunologicznej w guzie” – powiedziała autorka korespondentka dr Shiladitya Sengupta z Wydziału Medycyny Brighama. „Mitochondria dostarczają paliwa. To tak, jakbyśmy zabierali limfocyty T na stację benzynową i zatankowali je. To przeszczepienie mitochondriów jest początkiem terapii organellarnej gdzie organella jest dostarczana do komórki, aby uczynić ją bardziej efektywną.”
„Poprzednie wysiłki mające na celu poprawę funkcji mitochondriów w limfocytach T skupiały się na atakowaniu określonych genów lub szlaków, ale metody te okazały się niewystarczające, gdy mitochondria były już uszkodzone lub dysfunkcyjne. Nasze podejście polega na przeniesieniu całych, zdrowych organelli mitochondrialnych do komórek. Proces ten można porównać do przeszczepiania narządów – takich jak przeszczep serca, wątroby czy nerek – ale przeprowadza się go na poziomie mikroskopowym” – wyjaśnił Luca Gattinoni, lekarz medycyny, współautor badania.
Badania empiryczne i obserwacje
Aby opracować tę metodę, naukowcy oparli się na swoich wcześniejszych odkryciach, które wykazały, że komórki nowotworowe mogą wchłaniać mitochondria z komórek odpornościowych poprzez nanorurki międzykomórkowe, które naukowcy opisali jako „małe macki”.
Czerpiąc z tych wyników, grupa nawiązała współpracę z naukowcami z Instytutu Leibniza, aby zbadać interakcje między komórkami zrębowymi szpiku kostnego (BMSC) a cytotoksycznymi limfocytami T. Stosując różne podejścia do mikroskopii elektronowej i fluorescencyjnej, zaobserwowali, że BMSC rozszerzyły nanorurki na aktywowane komórki T, przekazując nienaruszone mitochondria. Pomogło to ożywić limfocyty T (mito+), które wykazały zwiększoną pojemność oddechową, co jest oznaką wzmożonego metabolizmu.
Obiecujące wyniki w leczeniu raka
Zespół badawczy zbadał, jak doładowanie limfocytów T wpływa na funkcję odpornościową. Po wstrzyknięciu do mysiego modelu czerniaka, mito+ komórki wykazały znacznie wyższą odpowiedź przeciwnowotworową i dłuższe przeżycie w porównaniu z komórkami T bez dodatkowych mitochondriów.
Dalsze eksperymenty wykazały, że mito+ komórki mogły łatwo przenikać przez nowotwory, szybko się namnażać i przekazywać dodatkowe mitochondria komórkom potomnym, gdzie przetrwały przez długi czas. Ponadto autorzy odkryli, że mito+ komórki mogły przetrwać i przeciwstawić się wyczerpaniu limfocytów T w mikrośrodowisku nowotworu.
Implikacje dla przyszłych terapii raka
Naukowcy odkryli, że doładowanie ludzkich limfocytów T pomogło układowi odpornościowemu w walce z nowotworami w wielu modelach nowotworów.
Warto zauważyć, że wykazali, że limfocyty i CAR-T naciekające nowotwór, w których często powstają uszkodzone mitochondria w mikrośrodowisku nowotworu, wykazywały zwiększone właściwości niszczące nowotwór, gdy były wzmacniane mitochondriami z pierwotnych BMSC od dawców ludzkich.
Autorzy sugerują, że przyszłe zastosowania mogłyby obejmować wykorzystanie dopasowanych do pacjenta BMSC w celu doładowania limfocytów T w celu transferu adopcyjnego.
Odniesienie: „Międzykomórkowy transfer mitochondriów za pośrednictwem nanorurek poprawia sprawność metaboliczną komórek T i skuteczność przeciwnowotworową”, Baldwin JG i in.13 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029
Oprócz Gupty do autorów BWH należy Tanmoy Saha. Dodatkowi autorzy to Jeremy G. Baldwin, Christoph Heuser-Loy, Roland Schelker, Dragana Slavkovic-Lukic, Nicholas Strieder, Inmaculada Hernandez-Lopez, Nisha Rana, Markus Barden, Fabio Mastrogiovanni, Azucena Martín-Santos, Andrea Raimondi, Philip Brohawn, Brandon W. Higgs, Claudia Gebhard, Veena Kapoor, William G. Telford, Sanjivan Gautam, Maria Xydia, Philipp Beckhove, Sina Frischholz, Kilian Schober, Zacharias Kontarakis, Matteo Iannacone, Jessica Fioravanti.
Baldwin, Saha, Fioravanti, Sengupta i Gattinoni złożyli wniosek patentowy dotyczący zastosowania technologii transferu mitochondriów w immunoterapii nowotworów. Brohawn i Gautam są pracownikami i mają akcje AstraZeneca. Higgs jest zatrudniony w spółce Genmab i posiada akcje. Gattinoni ma umowy konsultingowe z Lyell Immunopharma, Instil Bio i Advaxis. Gattinoni jest członkiem naukowej rady doradczej firm Poseida Therapeutics i Kiromic oraz akcjonariuszem Poseida Therapeutics. Iannocone uczestniczy w radach doradczych/firmach konsultacyjnych Gilead Sciences, Third Rock Ventures, Antios Therapeutics, Asher Biotherapeutics, GentiBio, Clexio Biosciences, Sybilla i BlueJay Therapeutics. Fioravanti współpracuje z pracownikami i posiada akcje firmy Lyell Immunopharma. Sengupta jest założycielem i właścicielem udziałów w Vyome Therapeutics Inc. i Alyssum Therapeutics Inc.
Badania te były wspierane przez program badań stacjonarnych NIH poprzez nagrodę NCI FLEX, program integracji klinik i laboratoriów CRI (CLIP) (CRI3201), RO1 NIH-NCI RO1CA293908 i RO1CA276525 oraz projekt DFG Reinhart Koselleck (GA 2882/2-1 ).
