Naukowcy z The Jackson Laboratory odkryli, że pewne czynniki genetyczne predysponujące do cukrzycy mogą zmieniać sposób, w jaki komórki trzustki reagują na stres molekularny.
Komórki trzustki, podobnie jak ludzie, mają ograniczoną ilość stresu, jaką mogą wytrzymać, zanim zaczną się rozkładać. Niektóre czynniki stresogenne, takie jak stan zapalny i wysoki poziom cukru we krwi, przyczyniają się do rozwoju cukrzycy typu 2 poprzez przytłaczanie tych komórek.
Odkryli to teraz naukowcy z The Jackson Laboratory (JAX). DNA zmiany sekwencji, o których wiadomo, że zwiększają ryzyko cukrzycy u danej osoby, są powiązane z tym, jak dobrze komórki trzustki radzą sobie z dwoma różnymi rodzajami stresu molekularnego. U osób z takimi zmianami w DNA komórki trzustki wytwarzające insulinę mogą być bardziej narażone na uszkodzenie lub śmierć pod wpływem stresu i stanu zapalnego.
„Docelowo chcemy opracować nowe sposoby zapobiegania i leczenia cukrzycy typu 2 poprzez ukierunkowanie na geny i szlaki zaburzone u osób najbardziej podatnych na tę chorobę” – powiedział Michael L. Stitzel, profesor nadzwyczajny w JAX i współautor nowego badania przeprowadzonego przez profesora JAX Dugyu Ucara, opublikowanego 8 października w zaawansowanym wydaniu internetowym magazynu Metabolizm komórkowy. „Te odkrycia dają nam nowy wgląd w niektóre z tych genów i ścieżek”.
Praca wskazuje na dziesiątki genów łączących stres komórkowy i ryzyko cukrzycy, w tym jeden, który jest już przedmiotem badań jako cel leku w leczeniu powikłań cukrzycy typu 2.
Komórki pod wpływem stresu
Kiedy żywe komórki stają w obliczu wyzwań, w tym uszkodzeń, stanów zapalnych lub zmian w składnikach odżywczych, aktywują reakcje ochronne, próbując poradzić sobie ze stresem i odwrócić go. Jednak z biegiem czasu utrzymujący się stres może przytłoczyć komórki, powodując ich spowolnienie lub śmierć.
W komórkach beta wysp trzustkowych w rozwój cukrzycy typu 2 powiązano wcześniej dwa rodzaje stresu komórkowego.
- Stres retikulum endoplazmatycznego (ER) występuje, gdy komórki są przytłoczone dużym zapotrzebowaniem na produkcję białek insulina pomagające regulować poziom cukru we krwi.
- Stres cytokinowy występuje, gdy układ odpornościowy wysyła nadmierne sygnały zapalne – co może mieć miejsce w przypadku otyłości i chorób metabolicznych.
W obu przypadkach stres może ostatecznie doprowadzić do zaprzestania produkcji insuliny przez komórki beta wysp lub ich obumierania.
Stitzel i jego współpracownicy chcieli wiedzieć, jakie geny i białka są wykorzystywane przez komórki wysp trzustkowych do reagowania zarówno na stres ER, jak i stres cytokinowy.
„Naukowcy przeprowadzili wiele badań sprawdzających, jakie szlaki molekularne są ważne w regulacji produkcji insuliny w szczęśliwych, zdrowych komórkach wysp trzustkowych” – powiedział Stitzel. „Ale pracowaliśmy nad hipotezą, że komórki wysp nie zawsze są szczęśliwe. Jakie zatem szlaki są ważne, gdy komórki są poddawane stresowi i jak wpływają na nie zmiany w sekwencji DNA związane z cukrzycą u każdego z nas?”
Geny reakcji na stres
Grupa Stitzela wystawiła zdrowe ludzkie komórki wysp na działanie związków chemicznych, o których wiadomo, że indukują stres ER lub stres cytokin. Następnie prześledzili zmiany w poziomach RNA cząsteczek w komórkach oraz tego, jak ciasno lub luźno upakowane były różne odcinki DNA wewnątrz komórek – wskaźnik zastępczy tego, jakie geny i elementy regulacyjne są wykorzystywane przez komórki w danym momencie.
Aby przeanalizować wyniki, zespół współpracował z Ucarem, profesorem i biologiem obliczeniowym w JAX. Wspólnie naukowcy odkryli, że ponad 5000 genów, czyli prawie jedna trzecia wszystkich genów ulegających ekspresji w zdrowych komórkach wysp trzustkowych, zmienia swoją ekspresję w odpowiedzi na stres ER lub stres cytokinowy. Wiele z nich było zaangażowanych w produkcję białek, która ma kluczowe znaczenie dla roli komórek wysp trzustkowych w wytwarzaniu insuliny. Większość genów była zaangażowana tylko w jedną lub drugą reakcję na stres, co nasuwa pogląd, że w cukrzycy rolę odgrywają dwie oddzielne ścieżki stresu.
Ponadto około jeden na osiem regionów regulacyjnych DNA zwykle stosowanych w komórkach wysp trzustkowych uległo zmianie pod wpływem stresu. Co ważne, wcześniej stwierdzono, że 86 z tych regionów regulacyjnych zawiera warianty genetyczne u osób najbardziej narażonych na cukrzycę typu 2.
„To sugeruje, że osoby z tymi wariantami genetycznymi mogą mieć komórki wysp trzustkowych, które reagują na stres gorzej niż inni ludzie” – stwierdził Stitzel. „Twoje środowisko – takie jak cukrzyca i otyłość – pociąga za spust w przypadku cukrzycy typu 2, ale twoja genetyka ładuje broń”.
Stitzel ma nadzieję, że nowa lista regionów i genów regulacyjnych ostatecznie doprowadzi do opracowania nowych leków zapobiegających cukrzycy lub ją leczących, potencjalnie zwiększając odporność komórek wysp trzustkowych na stres.
Cel nadający się do narkotyków
Naukowcy zidentyfikowali jeden gen, który został zmieniony przez stres ER. Zwany MAP3K5wykazano, że gen ten zmienia śmierć komórek beta wysp u myszy z mutacją powodującą cukrzycę w genie kodującym insulinę.
W nowym artykule Stitzel i jego współpracownicy wykazali, że wyższy poziom MAP3K5 doprowadziło do śmierci większej liczby komórek beta wysp w odpowiedzi na stres ER. Eliminowanie lub blokowanie MAP3K5z drugiej strony sprawił, że komórki wysp były bardziej odporne na stres ER i rzadziej umierały.
Wczesne badania nad Selonsertibem, lekiem ukierunkowanym na celowanie MAP3K5wykazały, że może zmniejszać ryzyko poważnych powikłań cukrzycy. Nowe wyniki wskazują na inną możliwą rolę leku — w zapobieganiu cukrzycy u osób najbardziej narażonych na tę chorobę, pomaganie komórkom wysp trzustkowych w utrzymaniu funkcjonowania i żywotności w obliczu stresu komórkowego.
„To naprawdę ekscytujące, że ten lek jest już w fazie badań klinicznych, ale potrzeba znacznie więcej pracy, aby zrozumieć, czy lek można zastosować w profilaktyce pierwotnej” – powiedział Stitzel.
Odniesienie: „Wieloomiczne mapowanie retikulum endoplazmatycznego ludzkich wysp trzustkowych i odpowiedzi na stres cytokin zapewnia wgląd w genetykę cukrzycy typu 2” autorstwa Eishani K. Sokolowski, Romy Kursawe, Vijay Selvam, Redwan M. Bhuiyan, Asa Thibodeau, Chi Zhao, Cassandra N. Spracklen , Duygu Ucar i Michael L. Stitzel, 8 października 2024 r., Metabolizm komórkowy.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.006
Badanie zostało sfinansowane przez Departament Obrony USA, the Narodowe Instytuty Zdrowiaoraz Amerykańskie Stowarzyszenie Diabetologiczne.
