Bakterie wrażliwe na leki mogą rozwinąć oporność, gdy stanowią część społeczności drobnoustrojów, wykorzystując mechanizmy ochrony krzyżowej.
Wiele leków stosowanych u ludzi może bezpośrednio hamować wzrost i zakłócać działanie bakterii w mikrobiomie jelitowym. Jednak naukowcy z EMBL Heidelberg odkryli, że wpływ ten zmniejsza się, gdy bakterie te tworzą społeczności.
W pierwszym tego rodzaju badaniu naukowcy z grup Typas, Bork, Zimmermann i Savitski w EMBL Heidelberg oraz wielu absolwentów EMBL, w tym Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, Wielka Brytania), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugalia) ), André Mateus (Uniwersytet w Umeå, Szwecja), a także Lisa Maier i Ana Rita Brochado (Uniwersytet w Tybindze, Niemcy) porównali dużą liczbę interakcji lek-mikrobiom między bakteriami hodowanymi w izolacji a bakteriami stanowiącymi część złożonej społeczności drobnoustrojów. Wyniki ich badań opublikowano niedawno w czasopiśmie Komórka.
Na potrzeby badania zespół zbadał, jak 30 różnych leków (w tym leki stosowane w chorobach zakaźnych i niezakaźnych) wpływa na 32 różne bakterie gatunek. Te 32 gatunki wybrano jako reprezentatywne dla ludzkiego mikrobiomu jelitowego na podstawie danych dostępnych na pięciu kontynentach.
Odkryli, że określone bakterie lekooporne, gdy występują razem, wykazują wspólne zachowania, które chronią inne bakterie wrażliwe na leki. To zachowanie „ochrony krzyżowej” pozwala takim wrażliwym bakteriom normalnie rosnąć w środowisku w obecności leków, które by je zabiły, gdyby zostały odizolowane.
Zaskakująca odporność społeczności bakterii
„Nie spodziewaliśmy się tak dużej odporności” – powiedziała Sarela Garcia-Santamarina, była postdoc w grupie Typas i współpierwsza autorka badania, obecnie liderka grupy w Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB) na Universidade Nova de Lisboa, Portugalia. „Bardzo zaskakujące było to, że aż w połowie przypadków, gdy lek hodowany w pojedynkę wpływał na gatunek bakterii, nie miał on wpływu na społeczność”.
Następnie badacze zagłębili się w mechanizmy molekularne leżące u podstaw tej ochrony krzyżowej. „Bakterie pomagają sobie nawzajem, wchłaniając lub rozkładając leki” – wyjaśnił Michael Kuhn, pracownik naukowy w Grupie Bork i współpierwszy autor badania. „Strategie te nazywane są odpowiednio bioakumulacją i biotransformacją”.
„Te odkrycia pokazują, że bakterie jelitowe mają większy potencjał przekształcania i akumulacji leków, niż wcześniej sądzono” – powiedział Michael Zimmermann, kierownik grupy w EMBL Heidelberg i jeden ze współpracowników badania.
Jednak siła tej społeczności ma również granicę. Naukowcy zaobserwowali, że wysokie stężenia leków powodują upadek społeczności mikrobiomów i zastąpienie strategii ochrony krzyżowej „uczulaniem krzyżowym”. W przypadku uczulenia krzyżowego bakterie, które normalnie byłyby oporne na niektóre leki, stają się na nie wrażliwe, gdy przebywają w danej społeczności – co jest odwrotnością tego, co autorzy zaobserwowali przy niższych stężeniach leków.
Zmiana dynamiki przy wysokich stężeniach leku
„Oznacza to, że skład społeczności pozostaje solidny przy niskich stężeniach narkotyków, ponieważ poszczególni członkowie społeczności mogą chronić wrażliwe gatunki” – powiedział Nassos Typas, lider grupy EMBL i starszy autor badania. „Ale gdy stężenie leku wzrasta, sytuacja się odwraca. Nie tylko więcej gatunków staje się wrażliwych na lek i spada zdolność do ochrony krzyżowej, ale także pojawiają się negatywne interakcje, które uwrażliwiają kolejnych członków społeczności. Jesteśmy zainteresowani zrozumieniem natury tych mechanizmów uwrażliwiania krzyżowego w przyszłości.”
Podobnie jak w przypadku badanych bakterii, badacze również przyjęli na potrzeby tego badania strategię społecznościową, łącząc swoje mocne strony naukowe. Grupa Typas jest ekspertem w dziedzinie wysokowydajnych eksperymentalnych metod mikrobiomu i mikrobiologii, Grupa Bork wniosła swoją wiedzę specjalistyczną z zakresu bioinformatyki, Grupa Zimmermann przeprowadziła badania metabolomiczne, a Grupa Savitski przeprowadziła eksperymenty proteomiczne. Wśród współpracowników zewnętrznych znalazła się grupa absolwentki EMBL Kiran Patil z Jednostki Toksykologii Medical Research Council na Uniwersytecie Cambridge w Wielkiej Brytanii, która zapewniła specjalistyczną wiedzę na temat interakcji bakterii jelitowych i ekologii drobnoustrojów.
W ramach eksperymentu wybiegającego w przyszłość naukowcy wykorzystali także nową wiedzę na temat interakcji ochrony krzyżowej do stworzenia syntetycznych społeczności, które mogłyby zachować swój skład w nienaruszonym stanie po leczeniu farmakologicznym.
„To badanie stanowi krok w kierunku zrozumienia, w jaki sposób leki wpływają na nasz mikrobiom jelitowy. W przyszłości być może będziemy mogli wykorzystać tę wiedzę do dostosowywania recept w celu ograniczenia skutków ubocznych leków” – powiedział Peer Bork, lider grupy i dyrektor w EMBL Heidelberg. „W tym celu badamy również, w jaki sposób składniki odżywcze kształtują interakcje międzygatunkowe, dzięki czemu możemy stworzyć jeszcze lepsze modele zrozumienia interakcji między bakteriami, lekami i ludzkim żywicielem” – dodał Patil.
Odniesienie: „Pojawienie się zachowań społecznych w mikrobiocie jelitowej po leczeniu farmakologicznym”: Sarela Garcia-Santamarina, Michael Kuhn, Saravanan Devendran, Lisa Maier, Marja Driessen, André Mateus, Eleonora Mastrorilli, Ana Rita Brochado, Mikhail M. Savitski, Kiran R. Patil, Michael Zimmermann, Peer Bork i Athanasios Typas, 24 września 2024 r., Komórka.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.037
