Naukowcy stworzyli bardzo szczegółową mapę komórkową Alzheimera postęp choroby, ujawniając nowe spojrzenie na rozwój choroby.
Analizując ponad 3,4 miliona komórek, naukowcy zidentyfikowali określone typy neuronów, które ulegają utracie na wczesnym etapie choroby Alzheimera, co potencjalnie otwiera nowe cele terapeutyczne. Ich praca pokazuje dwie fazy choroby: powolne, wczesne uszkodzenie komórek, po którym następuje szybki upadek neuronów, który zbiega się z objawami poznawczymi.
Zespół naukowców z Allen Institute for Brain Science, UW Medicine i Kaiser Permanente Washington Health Research Institute stworzył najbardziej szczegółowy jak dotąd obraz postępu choroby Alzheimera (AD) na poziomie komórkowym.
Naukowcy wykorzystali zaawansowane technologie genomiki pojedynczych komórek i uczenie maszynowe modele umożliwiające wyznaczenie osi czasu zmian komórkowych i molekularnych choroby. W ten sposób zidentyfikowali specyficzny typ neuronu hamującego – neuron hamujący wykazujący ekspresję somatostatyny – jako jeden z najwcześniej utraconych typów komórek w chorobie Alzheimera, co odsłoniło potencjalne cele dla nowych metod leczenia.
Odsłonięcie komórkowej osi czasu choroby Alzheimera
W badaniu opublikowanym niedawno w Neuronauka przyrodniczanaukowcy przeanalizowali ponad 3,4 miliona komórek z 84 mózgów ofiarowanych przez uczestników badania nad chorobą Alzheimera. Udostępniając ten ogromny zbiór danych za pośrednictwem Atlas komórek mózgowych choroby Alzheimera w Seattle (SEA-AD)konsorcjum wspierane przez Narodowy Instytut ds. Starzenia się (NIA), naukowcy zamierzają przyspieszyć globalne badania nad chorobą Alzheimera.
„Wyciąg z tego jest taki, że ten atlas opisuje postęp AD z niespotykaną dotąd rozdzielczością komórkową i identyfikuje wiele nowych celów komórkowych i molekularnych do zbadania w tej dziedzinie” – powiedział dr Kyle Travaglini, główny autor i naukowiec w Instytucie Allena.
Tworzenie zegara patologii
W badaniu skupiono się na obszarze kory zwanym środkowym zakrętem skroniowym (MTG), który bierze udział w języku, pamięci i przetwarzaniu wzrokowym wyższego rzędu. MTG jest także krytyczną strefą przejściową, w której przedkliniczna patologia Alzheimera, taka jak gromadzenie się toksycznych fragmentów białek, przechodzi w bardziej zaawansowaną neurodegenerację związaną z demencją.
Aby zbadać ten postęp, naukowcy wykorzystali technologie genomiki jednokomórkowej i przestrzennej opracowane dzięki funduszom z Fundacji Narodowe Instytuty Zdrowia(NIH) Sieć spisu komórek inicjatywy BRAIN (BICCN). Wykorzystali te narzędzia do mapowania aktywnych genów, DNA strukturę i precyzyjną lokalizację poszczególnych komórek w regionie MTG w próbkach mózgu AD. Następnie porównali te dane z mapą referencyjną normalnego mózgu typu masywnego, wygenerowaną wcześniej przez zespół Instytutu Allena i jego współpracowników z BICCN.
„To badanie pokazuje, jak potężne nowe technologie dostarczone w ramach inicjatywy BRAIN Initiative NIH zmieniają sposób, w jaki rozumiemy choroby takie jak choroba Alzheimera. Dzięki tym narzędziom naukowcy byli w stanie wykryć najwcześniejsze zmiany komórkowe w mózgu, aby stworzyć pełniejszy obraz tego, co dzieje się w trakcie całego przebiegu choroby” – powiedział dr John Ngai, dyrektor The BRAIN Initiative®. „Nowa wiedza zdobyta w ramach tego badania może pomóc naukowcom i twórcom leków na całym świecie w opracowaniu metod diagnostycznych i terapii ukierunkowanych na określone etapy choroby Alzheimera i innych demencji”.
84 dawców mózgów biorących udział w badaniu pochodziło z Centrum Badań nad Chorobą Alzheimera UW Medicine (ADRC) i Kaiser Permanente Washington Adult Changes in Thinking (ACT). Dawcami byli zarówno pacjenci z zaawansowaną demencją Alzheimera, jak i osoby zdrowe, bez objawów choroby Alzheimera. „Badając podmioty badawcze z całego spektrum AD, w tym te we wczesnych stadiach choroby, mamy nadzieję zidentyfikować wrażliwe komórki na wczesnym etapie procesu chorobowego, na długo przed wystąpieniem objawów u danej osoby” – mówi C. Dirk Keene, profesor i Nancy oraz Buster Alvord mianował katedrę neuropatologii na Uniwersytecie Medycznym. Zespół przeanalizował także szczegółowe dane dotyczące neuropatologii, aby modelować postęp choroby w ciągłym spektrum patologii charakteryzującym tę kohortę.
Wykorzystując niestandardowe narzędzia do uczenia maszynowego w celu dostosowania zbiorów danych, stworzyli bezprecedensowy obraz o wysokiej rozdzielczości pokazujący, jak AD wpływa na różne populacje komórek w czasie.
„Można powiedzieć, że stworzyliśmy zegar patologiczny, który informuje nie tylko, jakie zmiany zachodzą w tym obszarze korowym, ale także kiedy” – powiedział dr Mariano Gabitto, główny autor i asystent badacza w Instytucie Allena. „Mamy teraz ramy umożliwiające uporządkowanie sekwencji zdarzeń w miarę narastania patologii choroby Alzheimera w miarę upływu czasu”.
Fazy postępu choroby Alzheimera
Naukowcy zidentyfikowali dwie odrębne fazy choroby Alzheimera: powolne, wczesne narastanie nieprawidłowych zmian komórkowych, które występuje przed pojawieniem się jakichkolwiek zaburzeń pamięci lub funkcji poznawczych, po których następuje późniejszy szybki wzrost, który zbiega się z pogorszeniem funkcji poznawczych.
We wczesnej fazie odkryli zmiany zapalne w komórkach odpornościowych mózgu (mikrogleju) i komórkach pomocniczych (astrocytach), zgodnie z oczekiwaniami wynikającymi z badań ryzyka genetycznego choroby Alzheimera, które dotyczą komórek nieneuronalnych. Zidentyfikowali także określone typy neuronów, które ulegają utracie na bardzo wczesnym etapie choroby: specyficzny typ interneuronu hamującego, który pomaga tłumić aktywność nerwową.
Utrata tych „neuronów SST” (neuronów hamujących wyrażających somatostatynę) była zaskoczeniem. Większość badań skupiała się na mikrogleju i utracie neuronów pobudzających, które tworzą połączenia dalekiego zasięgu w korze mózgowej i innych obszarach mózgu, powiedział dr Ed Lein, starszy badacz w Allen Institute for Brain Science i główny badacz w zespole SEA-AD. Zamiast tego odkryliśmy, że to właśnie określone typy neuronów hamujących są najwcześniejszymi ofiarami neuronów w tej części mózgu.
Zaobserwowali także utratę oligodendrocytów korowych – komórek izolujących włókna nerwowe i przyspieszających komunikację w mózgu. Po tym spadku nastąpiła aktywacja programu naprawczego mającego na celu przywrócenie tej izolacji.
W miarę postępu choroby, późniejsza faza obejmuje znacznie bardziej rozległą utratę neuronów, w tym określonych typów neuronów pobudzających i hamujących. Co zaskakujące, wszystkie te wzorce utraty komórek koncentrowały się w górnych warstwach kory, co sugeruje kaskadę skutków, w których utrata niektórych szczególnie wrażliwych komórek prowadzi z czasem do utraty sąsiadów.
Odkrycia te nie tylko mapują postęp choroby Alzheimera, ale także sugerują potencjalne możliwości wczesnej interwencji.
„Jednym z wyzwań stojących przed diagnozowaniem i leczeniem choroby Alzheimera jest to, że większość uszkodzeń mózgu następuje na długo przed pojawieniem się objawów. Możliwość wykrycia tych wczesnych zmian oznacza, że po raz pierwszy możemy zobaczyć, co dzieje się z mózgiem danej osoby w najwcześniejszych okresach choroby” – powiedział Richard J. Hodes, lekarz medycyny, dyrektor NIH National Institute on Aging. „Wyniki zasadniczo zmieniają wiedzę naukowców na temat tego, jak choroba Alzheimera uszkadza mózg i posłużą do opracowania nowych metod leczenia tej wyniszczającej choroby”.
Potencjalne cele zapobiegania chorobie Alzheimera
Autorzy twierdzą, że dane z tego badania sugerują narrację dotyczącą rozwoju AD:
Zmiany w komórkach odpornościowych i pomocniczych mózgu sprzyjają lub rozregulowują stan zapalny. Wiąże się to z wczesną utratą neuronów SST, które są wyjątkowo zdolne do regulowania równowagi pobudzenia i hamowania w korze mózgowej. Uczestniczą także w skupieniu uwagi, przetwarzaniu bodźców zmysłowych i koordynowaniu komunikacji na odległość w różnych obszarach mózgu.
Naukowcy wysuwają hipotezę, że utrata tych komórek może wywołać efekt domina, zakłócając delikatną równowagę między hamowaniem a pobudzeniem i powodując rozległe awarie systemu, które ostatecznie prowadzą do powszechnej utraty neuronów i pogorszenia funkcji poznawczych obserwowanych w chorobie Alzheimera.
Lein podkreślił, że pogląd na chorobę Alzheimera jako zaburzenie obwodu, które ostatecznie zakłóca funkcje poznawcze, ma charakter spekulacyjny. Jednak mapowanie komórkowe przeprowadzone w ramach nowego badania pomaga spojrzeć na chorobę Alzheimera nie tylko na patologię nieprawidłowo sfałdowanych białek. „Początkowe czynniki wyzwalające chorobę mogą obejmować patologiczne białka lub aktywację mikrogleju, ale to utrata określonych typów neuronów i połączeń, które tworzą, prowadzi do pogorszenia funkcji poznawczych”. Lein dodał, że to szczegółowe zrozumienie może mieć również kluczowe znaczenie dla opracowania nowych metod leczenia. Obecne terapie ukierunkowane na charakterystyczne cechy AD – płytki amyloidowe i splątki tau – często wykazują umiarkowaną skuteczność i poważne skutki uboczne.
Gdybyśmy zamiast tego mogli zapobiec upadkowi pierwszych komórkowych domino, być może moglibyśmy zapobiec szerszej degeneracji.
„Uzbrojeni w te informacje być może moglibyśmy obrać za cel nie tylko cząsteczki takie jak tau i amyloid, ale także wrażliwe typy komórek” – powiedział Lein. „Być może moglibyśmy je chronić i zapobiegać ich degeneracji – i całej dalszej kaskadzie wydarzeń”.
Więcej informacji na temat tych badań można znaleźć w artykule: Wczesne uszkodzenia Alzheimera zachodzą po cichu, na długo przed pojawieniem się objawów.
Odniesienie: „Zintegrowany multimodalny atlas komórek choroby Alzheimera” autorstwa Mariano I. Gabitto, Kyle J. Travaglini, Victoria M. Rachleff, Eitan S. Kaplan, Brian Long, Jeanelle Ariza, Yi Ding, Joseph T. Mahoney, Nick Dee, Jeff Goldy, Erica J. Melief, Anamika Agrawal, Omar Kana, Xingjian Zhen, Samuel T. Barlow, Krissy Brouner, Jazmin Campos, John Campos, Ambrose J. Carr, Tamara Casper, Rushil Chakrabarty, Michael Clark, Jonah Cool, Rachel Dalley, Martin Darvas, Song-Lin Ding, Tim Dolbeare, Tom Egdorf, Luke Esposito, Rebecca Ferrer, Lynn E. Fleckenstein, Rohan Gala, Amanda Gary, Emily Gelfand, Jessica Gloe, Nathan Guilford, Junitta Guzman, Daniel Hirschstein, Windy Ho, Madison Hupp, Tim Jarsky, Nelson Johansen, Brian E. Kalmbach, Lisa M. Keene, Sarah Khawand, Mitchell D. Kilgore, Amanda Kirkland, Michael Kunst, Brian R. Lee, Mckaila Leytze, Christine L. Mac Donald, Jocelin Malone, Zoe Maltzer, Naomi Martin, Rachel McCue, Delissa McMillen, Gonzalo Mena, Emma Meyerdierks, Kelly P. Meyers, Tyler Mollenkopf, Mark Montine, Amber L. Nolan, Julie K. Nyhus, Paul A. Olsen, Maiya Pacleb, Chelsea M. Pagan , Nicholas Peña, Trangthanh Pham, Christina Alice Pom, Nadia Postupna, Christine Rimorin, Augustin Ruiz, Giuseppe A. Saldi, Aimee M. Schantz, Nadiya V. Shapovalova, Staci A. Sorensen, Brian Staats, Matt Sullivan, Susan M. Sunkin , Carol Thompson, Michael Tieu, Jonathan T. Ting, Amy Torkelson, Tracy Tran, Nasmil J. Valera Cuevas, Sarah Walling-Bell, Ming-Qiang Wang, Jack Waters, Angela M. Wilson, Ming Xiao, David Haynor, Nicole M Gatto, Suman Jayadev, Shoaib Mufti, Lydia Ng, Shubhabrata Mukherjee, Paul K. Crane, Caitlin S. Latimer, Boaz P. Levi, Kimberly A. Smith, Jennie L. Close, Jeremy A. Miller, Rebecca D. Hodge, Eric B. Larson, Thomas J. Grabowski, Michael Hawrylycz, C. Dirk Keene i Ed S. Lein, 14 października 2024 r., Neuronauka przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41593-024-01774-5
Badania opisane w tej publikacji były wspierane przez Narodowy Instytut ds. Starzenia się NIH (U19AG060909, P30AG066509, U19AG066567). Za treść odpowiadają wyłącznie autorzy i niekoniecznie odzwierciedlają oficjalne poglądy NIH.
