Przerost mózgu u dzieci autystycznych wiąże się z poważniejszymi objawami, na które potencjalnie wpływa enzym Ndel1.
Zespół badaczy z Brazylii i Stanów Zjednoczonych zidentyfikował związek pomiędzy przerostem mózgu a nasileniem objawów społecznych i komunikacyjnych u dzieci z zaburzeniami zaburzenie ze spektrum autyzmu (ASD).
Wyniki opublikowano w czasopiśmie Autyzm molekularnyopierają się na analizie obrazów rezonansu magnetycznego mózgów ponad 900 dzieci z ASD (przeprowadzonej przez tę grupę w ramach badania z 2017 r.) oraz na niedawnych eksperymentach z organoidami mózgowymi – „mini-mózgami”, które naśladują cechy strukturalne i funkcjonalne pełnowymiarowe mózgi. Organoidy hodowano w laboratorium z indukowanych pełnomocnych komórek macierzystych (iPSC) pochodzących z krwi oddanej przez dzieci, które wzięły udział we wcześniejszym badaniu.
Związek między wielkością mózgu a nasileniem objawów ASD
Powiększenie mózgu korelowało z nasileniem objawów zarówno w badaniu MRI, jak i analizie organoidów. Jak wynika z artykułu, minimózgi pochodzące z komórek oddanych przez dzieci z najcięższymi objawami były aż o 41% większe niż w grupie kontrolnej.
„Nie wszystkie dzieci z ASD i ciężkimi objawami będą miały powiększony mózg, ale objawy są poważniejsze, gdy mózg jest powiększony” – powiedziała Mirian Hayashi, przedostatnia autorka artykułu i profesor na Wydziale Farmakologii Federalnego Uniwersytetu im. Szkoła Medyczna w São Paulo (EPM-UNIFESP) w Brazylii.
Enzymatyczny wpływ na rozwój neuronów
Wydaje się, że to powiększenie mózgu jest powiązane ze zmianami w aktywności Ndel1, enzymu odgrywającego ważną rolę w różnicowaniu i migracji neuronów embrionalnych. Równoważnym zjawiskiem było wcześniej zaobserwowane przez grupę UNIFESP u dzieci z małogłowiem wywołanym wirusem Zika wirus. Ndel1 jest powiązany z kilkoma zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak schizofrenia, pierwszy epizod psychotyczny i choroba afektywna dwubiegunowa, a także wrodzony zespół Zika.
Jak podkreślają badacze, objawy społeczne i komunikacyjne są powszechne wśród osób ze spektrum autyzmu, ale ich nasilenie jest różne u poszczególnych osób. Chociaż mechanizm biologiczny określający intensywność objawów pozostaje nieznany, wyniki tych badań otwierają nowe możliwości zrozumienia ASD.
Metodologia badań
Badanie zostało podzielone na dwa etapy. Pierwsza obejmowała analizę obrazów mózgu MRI i danych diagnostycznych ponad 900 dzieci z ASD, ocenianych w badaniu kohortowym prowadzonym przez Erica Courchesne’a, jednego z czołowych światowych ekspertów w dziedzinie neurobiologii autyzmu. Profesor Courchesne jest dyrektorem naczelnym i głównym badaczem Centrum Doskonałości Autyzmu na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego (UCSD) w Stanach Zjednoczonych oraz kieruje projektem MRI Centrum Autyzmu UCSD dotyczącym wczesnego rozwoju mózgu u osób z autyzmem.
Drugi etap obejmował eksperymenty z minimózgami opracowanymi w laboratorium kierowanym przez Alysson R. Muotri, profesor na wydziałach pediatrii oraz medycyny komórkowej i molekularnej UCSD. Eksperymenty wykazały, że problemy związane z migracją komórek i powstawaniem neuronów występują już w procesie tworzenia mózgu, co może mieć wpływ na jego wielkość.
W szczególności Ndel1 odgrywa kluczową rolę w powiększaniu mózgu u dzieci z ASD. „U osób z autyzmem wykryto wcześniej zmiany w neuronach. Analiza mini-mózgów potwierdziła liczbę progenitorów neuronalnych [multipotent neural stem cells that can differentiate into neurons, astrocytes, and oligodendrocytes] wzrasta, gdy następuje powiększenie mózgu. Nasze eksperymenty sugerują, że powiększenie mózgu w tych przypadkach mogło być spowodowane dużą liczbą progenitorów neuronalnych, które nie były w stanie różnicować się podczas embriogenezy” – powiedział João Nani, który przeprowadził analizę w laboratorium profesora Muotriego przy wsparciu FAPESP.
Wiele komórek nerwowych nie zachowywało się tak, jak powinno lub nie tworzyło połączeń (synaps) zgodnie z oczekiwaniami. „Liczba połączeń jest ważniejsza niż liczba neuronów. Dlatego mamy więcej neuronów [as in brain overgrowth] i mając mniej neuronów [as in microcephaly] oba są szkodliwe” – stwierdziła Nani.
Wyniki eksperymentów i przyszłe kierunki
Naukowcy zmierzyli także aktywność i ekspresję Ndel1 w minimózgach, wykrywając brak równowagi w przypadku powiększenia mózgu. „Ndel1 jest powiązany z podziałem komórek i różnicowaniem neuronów. Procesy te obejmują oczywiście inne białka, ale cały system prawdopodobnie nie działa prawidłowo z powodu przerostu mózgu, a Ndel1 może być biomarkerem zmian. Odkryliśmy, że ten brak równowagi może prowadzić zarówno do powiększenia, jak i zmniejszenia mózgu. Jednak w analizowanych przez nas przypadkach we krwi obwodowej dzieci z autyzmem i nasileniem objawów komunikacyjnych i społecznych było więcej komórek jednojądrzastych” – stwierdziła Nani.
Naukowcy planują przeprowadzić dalsze badania mające na celu identyfikację biomarkerów związanych z nasileniem ASD w próbkach krwi od pacjentów.
Odniesienie: „Embrionalne pochodzenie dwóch podtypów ASD o nasileniu objawów społecznych: im większy rozmiar organoidu korowego mózgu, tym poważniejsze objawy społeczne”, Eric Courchesne, Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, Janaina S. de Souza, Mirian AF Hayashi i Alysson R. Muotri, 25 maja 2024 r., Autyzm molekularny.
DOI: 10.1186/s13229-024-00602-8
