Nowy algorytm ujawnił, że modele 3D utworzone z dojrzałych komórek mózgowych dokładnie odzwierciedlają biologię mózgu obserwowaną u ludzi. To przełomowe osiągnięcie umożliwia badaczom jednoczesne testowanie wielu leków i formułowanie bardziej świadomych przewidywań dotyczących celów leków i terapii.
Dziesięć lat temu badacze wprowadzili przełomowy model studiowania Alzheimera choroba. Model ten, nazywany „chorobą Alzheimera na talerzu”, wykorzystuje hodowle dojrzałych komórek mózgowych zawieszone w żelu w celu odtworzenia procesów zachodzących w ludzkim mózgu przez 10–13 lat – w zaledwie sześć tygodni.
Ale czy model rzeczywiście powoduje te same zmiany, które zachodzą u pacjentów?
W nowym badaniu naukowcy z Mass General Brigham we współpracy z kolegami z Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) stworzyli algorytm pozwalający w bezstronny sposób ocenić, jak dobrze modele choroby Alzheimera naśladują obserwowane funkcje i wzorce ekspresji genów w mózgach pacjentów.
Ich wyniki, opublikowane w Neuronzidentyfikować kluczowe wspólne ścieżki, potwierdzając, że model choroby Alzheimera w naczyniu można wykorzystać do dokładnej i szybkiej oceny nowych leków, a także wskazać drogę do odkrywania leków.
Usprawnianie odkrywania leków i walidacji modelu
„Naszym celem jest znalezienie najlepszego modelu o aktywności najbardziej podobnej do tej, którą obserwujemy w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera” – powiedział współautor badania Doo Yeon Kim, dr z Wydziału Neurologii w Massachusetts General Hospital (MGH). ), członek-założyciel systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham. „Ten trójwymiarowy model hodowli komórkowej choroby Alzheimera opracowaliśmy 10 lat temu. Teraz mamy dane, które pokazują, że model ten może przyspieszyć odkrywanie leków”.
Nowe badanie było możliwe dzięki współpracy badaczy posiadających wiedzę specjalistyczną w dziedzinie neurologii i systemów opartych na danych, a wspólnym celem było znalezienie lepszych metod leczenia choroby Alzheimera (AD). Przez dziesięciolecia badania nad chorobą Alzheimera napotykały wyzwania ze względu na pewne ograniczenia mysich modeli choroby, w których nie powstają płytki amyloidowe ani inne cechy charakterystyczne choroby Alzheimera obserwowane u ludzi. Kim i współpracownicy opracowali różne modele, ale do tej pory nie było możliwe określenie, w jakim stopniu modele te dokładnie odzwierciedlają zmiany molekularne i funkcjonalne obserwowane w mózgu.
„Staliśmy przed zasadniczym wyzwaniem: zrozumienie, które modele rzeczywiście odzwierciedlają złożoność choroby Alzheimera w ludzkim mózgu” – powiedział współautor, dr Winston Hide z Wydziału Patologii BIDMC. „Przenosząc uwagę z pojedynczych genów na szersze ścieżki biologiczne, które one kształtują, stworzyliśmy system, który zmienia sposób, w jaki odkrywamy i testujemy leki”.
Aby wyjść naprzeciw tej potrzebie, zespół badawczy, kierowany przez dr Pouryę Naderi Yeganeah i dr Sang Su Kwak, współautorów, opracował nowatorską platformę integracyjnej analizy aktywności szlaków (IPAA). Platforma może określić, które modele najlepiej odzwierciedlają zmiany funkcjonalne obserwowane w AD i zidentyfikować najodpowiedniejsze ścieżki odkrywania leków. W swoim artykule naukowcy zidentyfikowali 83 rozregulowane szlaki wspólne w próbkach mózgu pobranych od zmarłych pacjentów z chorobą Alzheimera oraz w trójwymiarowych modelach komórkowych.
Obiecujące odkrycie leków i przyszłe badania kliniczne
Naukowcy przyjrzeli się jednemu szlakowi – kinazie białkowej aktywowanej mitogenami p38 (MAPK) – jako weryfikacji koncepcji, testując leki ukierunkowane na ten szlak. Co ciekawe, odkryli, że kliniczny inhibitor p38 MAPK, który nie był jeszcze testowany u pacjentów z AD, jest bardzo skuteczny w zmniejszaniu patologii AD w naczyniu, co podkreśla jego potencjał w przyszłych badaniach klinicznych.
Co jeszcze bardziej przekonujące, ich odkrycia wykraczają poza jedną ścieżkę — zdolność platformy do identyfikowania obiecujących celów dla leków w połączeniu z szybkością i skalowalnością modelu choroby Alzheimera w naczyniu umożliwia jednoczesne testowanie wielu leków w celu zidentyfikowania potencjalnych terapii. Naukowcy przetestowali już setki zatwierdzonych leków i produktów naturalnych, wykorzystując chorobę Alzheimera w modelu naczyń, przygotowując grunt pod badania kliniczne.
„Teraz mamy system, który nie tylko pozwala nam szybko testować nowe leki, ale także platformę algorytmiczną, która może przewidzieć, które leki będą działać najlepiej”. powiedział współautor, dr Rudolph Tanzi, dyrektor McCance Center for Brain Health and Genetics and Aging Research Unit w MGH. „Wszystkie te postępy przybliżają nas do znalezienia lepszych leków i udostępnienia ich pacjentom”.
Odniesienie: „Integracyjna analiza szlaków u ludzi i trójwymiarowe modele komórkowe identyfikuje oś p38 MAPK-MK2 jako cel terapeutyczny w chorobie Alzheimera” autorzy: Pourya Naderi Yeganeh, Sang Su Kwak, Mehdi Jorfi, Katjuša Koler, Thejesh Kalatturu, Djuna von Maydell, Zhiqing Liu, Kevin Guo, Younjung Choi, Joseph Park, Nelson Abarca, Grisilda Bakiasi, Murat Cetinbas, Ruslan Sadreyev, Ana Griciuc, Luisa Quinti, Se Hoon Choi, Weiming Xia, Rudolph E. Tanzi, Winston Hide i Doo Yeon Kim, 27 listopada 2024 r., Neuron.
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.10.029
Praca ta jest wspierana dzięki dotacjom z funduszu Cure Alzheimer’s; Fundacja JPB; Monety na rzecz fundacji badawczej Alzheimera; Dotacja BIDMC Spark; Narodowe Instytuty Zdrowia (R01AG062547-01, 1RF1AG048080-01, 5P01AG15379, 2R01AG014713, 5R37MH060009, 1R01AG082093-01), Narodowy Instytut Agingu i fundacja badawcza McKnight Brain (1U19AG073172-01, 2R01AG063913, RF1AG063913).
