Badania przeprowadzone przez Garvan Institute of Medical Research wskazują, że niekodujący DNA, który stanowi 98% naszego genomu i był wcześniej uważany za „śmieci”, może odgrywać kluczową rolę w diagnozowaniu i leczeniu raka. Badanie wykazało mutacje w tych regionach, które są powiązane z 12 różnymi typami nowotworów. Mutacje te występują w miejscach wiązania białka CTCF, które są niezbędne do utrzymania trójwymiarowej struktury genomu. Zakłócenia w tych miejscach mogą przyczyniać się do rozwoju nowotworu. Odkrycia sugerują potencjalne uniwersalne podejście do leczenia raka, które koncentruje się na tych powszechnych mutacjach w różnych nowotworach.
Wykorzystali to naukowcy z Instytutu Garvana sztuczna inteligencja w celu zidentyfikowania potencjalnych elementów rakotwórczych w „śmieciowych” obszarach DNAtorując drogę innowacyjnym metodom diagnostyki i leczenia.
Według nowego badania przeprowadzonego przez Instytut Badań Medycznych Garvan niekodujący DNA, który stanowi 98% naszego genomu i nie zawiera instrukcji wytwarzania białek, może okazać się kluczem do nowej diagnostyki i leczenia nowotworów. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Badania kwasów nukleinowychujawniają mutacje we wcześniej przeoczonych regionach genomu, które mogą przyczyniać się do powstawania i progresji co najmniej 12 różnych nowotworów, w tym raka prostaty, piersi i jelita grubego.
Odkrycie może doprowadzić do wczesnej diagnozy i nowych terapii skutecznych w przypadku wielu typów nowotworów.
„Niekodujące DNA zostało kiedyś odrzucone jako „śmieciowe DNA” ze względu na jego widoczny brak funkcji” – mówi dr Amanda Khoury, specjalistka ds. badań w firmie Garvan i współautorka badania. „Nasze badania wykazały mutacje w tych regionach DNA, które mogą otworzyć zupełnie nowe, uniwersalne podejście do leczenia raka”.
Wizualizacja uszkodzeń DNA (kolor zielony) w ludzkich komórkach raka piersi (kolor niebieski). Źródło: Instytut Garvana
Badanie „kotwic” DNA przerwanych w raku
Naukowcy skupili się na mutacjach wpływających na miejsca wiązania białka zwanego CTCF, które pomaga składać długie nici DNA w określone kształty. W ich Poprzednia pracaodkryli, że te miejsca wiązania zbliżają do siebie odległe części DNA, tworząc struktury trójwymiarowe kontrolujące włączanie i wyłączanie genów.
„Zidentyfikowaliśmy już podzbiór miejsc wiązania CTCF, które są „trwałe” – to znaczy działają jak kotwice w genomie, obecne w różnych typach komórek” – mówi dr Khoury. „Postawiliśmy hipotezę, że jeśli te kotwice ulegną uszkodzeniu, może to zakłócić normalną trójwymiarową organizację genomu i przyczynić się do raka”.
Aby to sprawdzić, naukowcy opracowali nowy, wyrafinowany sposób nauczanie maszynowe (AI) narzędzie o nazwie CTCF-INSITE, które wykorzystuje cechy genomiczne i epigenomiczne do przewidywania, które miejsca CTCF będą prawdopodobnie trwałymi kotwicami w sumie 12 typów nowotworów. Następnie ocenili ponad 3000 próbek nowotworów od pacjentów, u których zdiagnozowano 12 typów nowotworów, dostępnych w bazie danych Międzynarodowego Konsorcjum Genomu, i odkryli, że trwałe kotwice są bogate w mutacje.
Dr Amanda Khoury i profesor Susan Clark z Garvan Institute of Medical Research w Sydney w Australii. Źródło: Instytut Garvana
„Korzystając z naszego narzędzia do uczenia maszynowego, zidentyfikowaliśmy trwałe miejsca wiązania CTCF w 12 różnych typach nowotworów” – mówi dr Wenhan Chen, pierwszy autor badania. „Co ciekawe, odkryliśmy, że każda próbka nowotworu miała co najmniej jedną mutację w trwałym miejscu wiązania CTCF”.
„Badanie to potwierdziło, że trwałe miejsca wiązania CTCF są „punktami zapalnymi mutacji” w nowotworach. Uważamy, że te mutacje dają komórkom nowotworowym przewagę w zakresie przeżycia, umożliwiając im proliferację i rozprzestrzenianie się” – dodaje dr Khoury.
W kierunku uniwersalnego podejścia do leczenia raka
Odkrycia mogą mieć szerokie implikacje dla zrozumienia i leczenia wielu rodzajów nowotworów. „Większość nowych terapii przeciwnowotworowych musi być starannie ukierunkowana na konkretne mutacje, które nie zawsze są powszechne w różnych typach nowotworów, ale ponieważ te kotwice CTCF ulegają mutacji w wielu różnych typach nowotworów, otwieramy możliwość opracowania podejść, które mogłyby być skuteczne w przypadku wielu różnych typów nowotworów. nowotwory” – mówi profesor Susan Clark, kierownik Laboratorium Epigenetyki Nowotworów w Garvan i główna autorka badania.
Naukowcy planują obecnie dalsze eksperymenty na dużą skalę z wykorzystaniem edycji genów CRISPR, aby zbadać, w jaki sposób te mutacje kotwiczące zakłócają genom 3D i potencjalnie sprzyjają rozwojowi raka.
„Teraz, gdy odkryliśmy, co uważamy za kluczowe kotwice genomu i wykazaliśmy, że są one ważne dla utrzymania homeostazy architektury genomu, logiczne jest, że te niekodujące mutacje DNA zakłóciłyby tę homeostazę w komórce nowotworowej – hipotezę, którą sprawdzimy, usuwając je” – mówi profesor Clark. „Obserwując dalszy wpływ, mamy nadzieję zidentyfikować kluczowe geny lub ścieżki genowe, na które wpływają mutacje, co może służyć jako markery wczesnego wykrywania raka lub cele dla nowych metod leczenia”.
„Znalezienie wskazówek ukrytych w ogromnej ilości danych to doskonały przykład tego, jak sztuczna inteligencja wspiera badania medyczne” – mówi. „To zupełnie nowa granica w badaniach nad rakiem i cieszymy się, że możemy ją dalej badać”.
Odniesienie: „Uczenie maszynowe umożliwia identyfikację mutacyjnych hotspotów w trwałych miejscach wiązania CTCF w przypadku nowotworu”, autorzy: Wenhan Chen, Yi C Zeng, Joanna Achinger-Kawecka, Elyssa Campbell, Alicia K Jones, Alastair G Stewart, Amanda Khoury i Susan J Clark, 02 lipca 2024, Badania kwasów nukleinowych.
DOI: 10.1093/nar/gkae530
Badanie to zostało wsparte grantem na rzecz pomysłów Narodowej Rady ds. Zdrowia i Badań Medycznych oraz grantem badacza.
