Naukowcy z UCLA odkryli cząsteczkę DDL-920, która skutecznie przywraca funkcje poznawcze u myszy dotkniętych chorobą Alzheimera poprzez wzmocnienie oscylacji gamma mózgu, co stanowi potencjalny przełom w metodologiach leczenia wykraczających poza strategie usuwania płytki nazębnej stosowane przez obecne leki.
Badacze z UCLA sugerują, że związek ten może poprawić rytmy elektryczne mózgu i potencjalnie leczyć schizofrenię i depresję, w oczekiwaniu na badania na ludziach.
W niedawnym badaniu badacze z UCLA Health zidentyfikowali i zsyntetyzowali cząsteczkę, która skutecznie przywracała funkcje poznawcze u myszy Alzheimera objawy choroby poprzez reaktywację obwodów pamięci w mózgu. Zdaniem autorów badania, jeśli związek ten wykaże podobne działanie u ludzi, może stanowić przełomową terapię choroby Alzheimera o wyjątkowej zdolności odmładzania pamięci i funkcji poznawczych.
„Naprawdę nie ma niczego podobnego na rynku ani w badaniach eksperymentalnych, co do którego wykazano, że działa w ten sposób” – stwierdził główny autor badania, dr Istvan Mody, profesor neurologii i fizjologii na Uniwersytecie Uniwersytet Kalifornijski Zdrowie.
Cząsteczka DDL-920 działa inaczej niż niedawno zatwierdzone przez FDA leki na chorobę Alzheimera, takie jak lekanemab i adukanumab, które usuwają szkodliwe płytki nazębne gromadzące się w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera. Wykazano, że usunięcie tej płytki spowalnia tempo pogorszenia funkcji poznawczych, ale nie przywraca pamięci i zaburzeń poznawczych.
„Pozostawiają mózg, który być może pozbawiony jest płytek, ale wszystkie patologiczne zmiany w obwodach i mechanizmach neuronów nie zostają skorygowane” – stwierdził Mody.
Szczegóły badania i ustalenia
W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Proceedings of National Academy of SciencesNaukowcy z UCLA pod kierunkiem dr Istvana Mody’ego i dr Varghese Johna, profesora neurologii i dyrektora Drug Discovery Laboratory (DDL) w Centrum Badań i Opieki nad Chorobą Alzheimera im. Mary S. Easton, starali się znaleźć związek, który mógłby w przenośni ponownie włącz przełącznik w obwodzie pamięci mózgu.
Podobnie jak sygnał drogowy, mózg wysyła sygnały elektryczne w różnym rytmie, uruchamiając i zatrzymując różne funkcje. Oscylacje gamma należą do rytmów o najwyższej częstotliwości i wykazano, że porządkują obwody mózgowe leżące u podstaw procesów poznawczych i pamięci roboczej – rodzaju pamięci używanej do zapamiętywania numeru telefonu. Mody stwierdził, że u pacjentów z wczesnymi objawami choroby Alzheimera, takimi jak łagodne zaburzenia poznawcze, występują zmniejszone oscylacje gamma.
W innych badaniach próbowano zastosować techniki neuromodulacji w celu stymulacji oscylacji gamma w celu przywrócenia pamięci. Mody stwierdził, że słuchowa, wizualna lub przezczaszkowa stymulacja magnetyczna o częstotliwości 40 Hz – podobnej do częstotliwości mruczenia kota – rozpuściła płytki w mózgu, ale ponownie nie przyniosła zauważalnej poprawy funkcji poznawczych.
W najnowszym badaniu Mody i jego zespół starali się podejść do problemu z innej perspektywy. Jeśli nie udałoby się uruchomić tych obwodów pamięci za pomocą narzędzi zewnętrznych, być może istniałby sposób na wyzwolenie tych rytmów elektrycznych od wewnątrz za pomocą cząsteczki.
W szczególności potrzebowali związku, który będzie działał na niektóre szybko działające neurony, zwane interneuronami parawalbuminy, które odgrywają kluczową rolę w generowaniu oscylacji gamma, a tym samym w funkcjonowaniu pamięci i funkcji poznawczych. Jednakże pewne receptory chemiczne w tych neuronach, które reagują na przekaźnik chemiczny znany jako GABA, działają jak pedały hamulca, redukując oscylacje gamma porywane przez te neurony.
Mody, John i ich zespół zidentyfikowali związek DDL-920, który antagonizuje te receptory, umożliwiając neuronom utrzymywanie silniejszych oscylacji gamma.
Aby sprawdzić, czy rzeczywiście przełoży się to na poprawę pamięci i funkcji poznawczych, naukowcy wykorzystali myszy zmodyfikowane genetycznie tak, aby wykazywały objawy choroby Alzheimera.
Zarówno myszy modelowe choroby Alzheimera, jak i myszy typu dzikiego przeszły podstawowe testy poznawcze w labiryncie Barnesa – okrągłej platformie otoczonej wskazówkami wizualnymi i zawierającej jeden otwór ucieczki. Labirynt służy do pomiaru, jak dobrze gryzonie potrafią uczyć się i zapamiętywać lokalizację otworu ewakuacyjnego.
Wyniki eksperymentalne
Po wstępnych testach naukowcy podawali doustnie DDL-920 myszom z chorobą Alzheimera dwa razy dziennie przez dwa tygodnie. Po leczeniu myszy z chorobą Alzheimera były w stanie przypomnieć sobie otwór ucieczki w labiryncie z podobną szybkością, jak myszy typu dzikiego. Ponadto leczone myszy nie wykazywały żadnego nieprawidłowego zachowania, nadpobudliwości ani innych widocznych skutków ubocznych w okresie dwóch tygodni.
Mody stwierdził, że chociaż leczenie było skuteczne u myszy, potrzeba znacznie więcej pracy, aby określić, czy leczenie będzie bezpieczne i skuteczne u ludzi. Jeśli ostatecznie okaże się skuteczny, lek może mieć wpływ na leczenie innych chorób i schorzeń, które powodują zmniejszone oscylacje gamma, takich jak depresja, schizofrenia i zaburzenie ze spektrum autyzmu– stwierdził Mody.
„Jesteśmy bardzo entuzjastycznie nastawieni do tego ze względu na nowość i mechanizm działania, z którym nie mieliśmy do czynienia w przeszłości” – powiedział Mody.
Odniesienie: „Terapeutyczna mała cząsteczka wzmacnia oscylacje γ i poprawia funkcje poznawcze/pamięć u myszy modelowych z chorobą Alzheimera” autorstwa Xiaofei Wei, Jesus J. Campagna, Barbara Jagodzińska, Dongwook Wi, Whitaker Cohn, Jessica T. Lee, Chunni Zhu, Christine S. Huang, László Molnár, Carolyn R. Houser, Varghese John i Istvan Mody, 6 sierpnia 2024 r., Postępowanie Narodowej Akademii Nauk.
DOI: 10.1073/pnas.2400420121
