W niedawnym badaniu zidentyfikowano nowe związki, które mogą znacząco zwiększyć skuteczność naloksonu, leku ratującego życie stosowanego w celu zapobiegania przedawkowaniu opioidów. Związki te sprawiają, że nalokson działa dłużej i silniej, dając nadzieję w walce z eskalującą epidemią opioidów.
Badania na myszach wykazały, że nowo zidentyfikowany związek zwiększa siłę działania i czas działania naloksonu.
Trwający kryzys opioidowy w USA pochłania co roku dziesiątki tysięcy istnień ludzkich. Nalokson, znany pod marką Narcan, odegrał kluczową rolę w uratowaniu wielu istnień ludzkich poprzez odwrócenie skutków przedawkowania opioidów. Jednak pojawienie się nowych, silniejszych opioidów sprawia, że ratownikom coraz trudniej jest ożywić osoby, które przedawkowały.
Teraz badacze znaleźli podejście, które może przedłużyć ratującą życie moc naloksonu, nawet w obliczu coraz bardziej niebezpiecznych opioidów. Zespół badaczy z Washington University School of Medicine w St. Louis, Stanford University i Uniwersytet Florydy zidentyfikowali potencjalne leki, które czynią nalokson silniejszym i trwalszym, zdolnym do odwrócenia działania opioidów u myszy w małych dawkach bez nasilenia objawów odstawienia. Badanie opublikowano 3 lipca w Natura.
Mechanizm i ograniczenia naloksonu
„Nalokson ratuje życie, ale nie jest cudownym lekiem; ma ograniczenia” – powiedziała współautorka dr Susruta Majumdar, profesor anestezjologii na Washington University. „Wiele osób, które przedawkowały opioidy, potrzebuje więcej niż jednej dawki naloksonu, zanim niebezpieczeństwo minie. To badanie stanowi dowód na to, że możemy sprawić, że nalokson będzie działał lepiej – będzie działał dłużej i będzie silniejszy – podając go w połączeniu z cząsteczką, która wpływa na reakcje receptora opioidowego”.
Opioidy, takie jak oksykodon i fentanyl działają poprzez wsunięcie do kieszeni receptora opioidowego, który znajduje się głównie w neuronach mózgu. Obecność opioidów aktywuje receptor, uruchamiając kaskadę zdarzeń molekularnych, które tymczasowo zmieniają funkcjonowanie mózgu: zmniejszając odczuwanie bólu, wywołując poczucie euforii i spowalniając oddech. To właśnie tłumienie oddychania sprawia, że opioidy są tak zabójcze.
Opisany w pracy związek molekularny jest tzw. ujemnym modulatorem allosterycznym (NAM) receptora opioidowego. Modulatory allosteryczne są gorącym obszarem badań farmakologii, ponieważ oferują sposób wpływania na reakcję organizmu na leki poprzez dostrajanie aktywności receptorów leków, a nie samych leków. Współautor Vipin Rangari, doktorant w laboratorium Majumdar, przeprowadził eksperymenty, aby scharakteryzować chemicznie związek.
Nalokson jest opioidem, ale w przeciwieństwie do innych opioidów jego obecność w kieszeni wiążącej nie aktywuje receptora. Ta wyjątkowa cecha daje naloksonowi zdolność odwracania skutków przedawkowania poprzez wypieranie problematycznych opioidów z kieszeni, dezaktywując w ten sposób receptor opioidowy. Problem w tym, że nalokson zanika szybciej niż inne opioidy. Na przykład nalokson działa przez około dwie godziny, podczas gdy fentanyl może pozostawać w krwiobiegu przez osiem godzin. Gdy nalokson wypadnie z kieszeni wiążącej, wszelkie cząsteczki fentanylu, które nadal krążą, mogą ponownie przyłączyć się do receptora i ponownie go aktywować, powodując powrót objawów przedawkowania.
Zespół badawczy — kierowany przez współstarszych autorów Majumdara; dr Brian K. Kobilka, profesor fizjologii molekularnej i komórkowej na Uniwersytecie Stanforda; i dr Jay P. McLaughlin, profesor farmakodynamiki na Uniwersytecie Florydy — postanowili znaleźć NAM, które wzmacniają nalokson, pomagając mu dłużej pozostać w kieszeni wiążącej i skuteczniej tłumić aktywację receptora opioidowego.
Odkrywanie Związku 368
W tym celu przeszukali w laboratorium bibliotekę 4,5 miliarda cząsteczek w poszukiwaniu cząsteczek, które wiążą się z receptorem opioidowym z naloksonem już umieszczonym w kieszeni receptora. Związki reprezentujące kilka rodzin molekularnych przeszły wstępną selekcję, a jeden z najbardziej obiecujących został nazwany związkiem 368. Dalsze eksperymenty na komórkach wykazały, że w obecności związku 368 nalokson był 7,6 razy skuteczniejszy w hamowaniu aktywacji receptora opioidowego, częściowo ponieważ nalokson pozostawał w kieszonce wiążącej co najmniej 10 razy dłużej.
„Sam związek nie wiąże się dobrze bez naloksonu” – powiedział dr Evan O’Brien, główny autor badania i doktorant w laboratorium Kobilki na Uniwersytecie Stanforda. „Uważamy, że nalokson musi najpierw się związać, a następnie związek 368 będzie w stanie wejść i zamknąć go na miejscu”.
Co więcej, związek 368 poprawił zdolność naloksonu do przeciwdziałania przedawkowaniu opioidów u myszy i umożliwił naloksonowi odwrócenie działania fentanylu i morfiny w 1/10 zwykłych dawek.
Jednakże u osób, które przedawkowały opioidy i zostały ożywione naloksonem, mogą wystąpić objawy odstawienia, takie jak ból, dreszcze, wymioty i drażliwość. W tym badaniu dodatek związku 368 zwiększył siłę działania naloksonu, ale nie pogorszył objawów odstawienia u myszy.
„Przed nami długa droga, ale wyniki są naprawdę ekscytujące” – powiedział McLaughlin. „Odstawienie opioidów prawdopodobnie Cię nie zabije, ale jest tak poważne, że użytkownicy często wznawiają przyjmowanie opioidów w ciągu jednego lub dwóch dni, aby zatrzymać objawy. Pomysł, że możemy uratować pacjentów przed przedawkowaniem poprzez ograniczenie odstawienia, może pomóc wielu osobom”.
Związek 368 jest tylko jedną z kilku cząsteczek, które wykazują potencjał jako NAM receptora opioidowego. Naukowcy złożyli patent na NAM i pracują nad zawężeniem i scharakteryzowaniem najbardziej obiecujących kandydatów. Majumdar szacuje, że minie 10–15 lat, zanim NAM wzmacniający nalokson zostanie wprowadzony na rynek.
„Opracowanie nowego leku to bardzo długi proces, a w międzyczasie nowe syntetyczne opioidy będą pojawiać się coraz częściej i będą coraz silniejsze, co oznacza coraz bardziej zabójcze” – powiedział Majumdar. „Mamy nadzieję, że opracowując NAM, uda nam się zachować działanie naloksonu, który będzie służył jako antidotum niezależnie od tego, jakie opioidy pojawią się w przyszłości”.
Odniesienie: „Modulator receptora µ-opioidowego współpracujący z naloksonem” autorstwa Evan S. O’Brien, Vipin Ashok Rangari, Amal El Daibani, Shainnel O. Eans, Haylee R. Hammond, Elizabeth White, Haoqing Wang, Yuki Shiimura, Kaavya Krishna Kumar, Qianru Jiang, Kevin Appourchaux, Weijiao Huang, Chensong Zhang, Brandon J. Kennedy, Jesper M. Mathiesen, Tao Che, Jay P. McLaughlin, Susruta Majumdar i Brian K. Kobilka, 3 lipca 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07587-7
Badanie zostało sfinansowane przez American Diabetes Association, American Heart Association, the Narodowy Instytut Zdrowiaoraz Inicjatywa Chana Zuckerberga.
