Dlaczego zachodnie zapalenie mózgu koni zniknęło? Naukowcy z Harvardu odkrywają wirusową tajemnicę

Los mutującego wirusa dostarcza kluczowych informacji pozwalających przygotować się na pandemię.

W ciągu ostatniego stulecia wcześniej śmiercionośne komary przenoszone przez komary wirus przeszedł zmiany ewolucyjne, które uczyniły go nieszkodliwym dla człowieka. Niedawne badania wykazały, że te zmiany w sposobie, w jaki wirus atakuje komórki ludzkie, korelują ze spadkiem liczby powiązanych chorób i zgonów. Spostrzeżenia te dostarczają cennych lekcji z wirusologii, potencjalnie zwiększając gotowość na przyszłe epidemie wirusowe.

Historia wzrostu i upadku zachodniego zapalenia mózgu koni jako śmiertelnej choroby dostarcza istotnych lekcji na temat tego, w jaki sposób patogen może zyskać lub utracić zdolność przeskakiwania ze zwierząt na ludzi.

Historię tę ujęto w nowo opublikowanych badaniach przeprowadzonych przez Harvard Medical School, które identyfikują mechanizmy wykorzystywane przez wirusa zachodniego zapalenia mózgu koni do zakażania ludzi i dopasowują zmiany tej zdolności w czasie do spadku liczby chorób i zgonów spowodowanych przez patogen.

Wyniki badania, opublikowane 24 lipca w Naturadają ważne lekcje ekspertom w dziedzinie zdrowia publicznego, którzy chcą przygotować się na przyszłe epidemie – twierdzą naukowcy.

Naukowcy twierdzą, że prace przyjęły wiele nieoczekiwanych zwrotów. Odkrycia podważają niektóre podstawowe założenia, na których opierali się naukowcy, próbując zrozumieć, w jaki sposób wirusy oddziałują z komórkami ludzkimi oraz co powoduje przypływy i odpływy epidemii, jak na przykład pogląd, że każdy wirus celuje w jeden receptor gospodarza, aby przedostać się do organizmu i zarazić komórki.

„To był prawdziwy kryminał naukowy” – powiedział starszy autor badania Jonathan Abraham, profesor mikrobiologii w Instytucie Blavatnik w Harvard Medical School. „Wirus ciągle nas zaskakiwał i nauczył kilku ważnych lekcji na temat badania wirusów”.

Naukowcy zidentyfikowali specyficzne białka ulegające ekspresji na komórkach gospodarza, które w ciągu ostatniego stulecia wykorzystywały różne szczepy wirusa do infekowania różnych zwierząt, w tym koni, ludzi i ptaków. Ich odkrycia powiązały różnice w zdolności wirusa do wywoływania chorób u ludzi i koni ze zmianami w genomie wirusa, w wyniku których wirus nie był w stanie atakować białek występujących u ludzi i koni, pozostawiając nienaruszoną zdolność wirusa do zakażania ptaków i gadów, które służą jako rezerwuar wirusa wirus.

Zaskakująca różnorodność i zmienność zdolności wirusa do infekowania komórek gospodarza podkreśla znaczenie szerokiego badania wirusów w czasie, przestrzeni i gospodarzu gatunek do śledzenia potencjalnych epidemii i monitorowania pojawiających się i ponownie pojawiających się wirusów.

Wirus się zmienia

Bohaterem tej historii jest wirus zachodniego zapalenia mózgu koni (WEEV), członek rodziny wirusów znanych jako alfawirusy.

Kluczem do zrozumienia interakcji wirusa z żywicielem jest określenie dokładnej drogi, jaką musi przejść, aby dostać się do komórek i spowodować infekcję.

WEEV i inne wirusy z rodziny alfawirusów zazwyczaj przyłączają białko kolczaste do kompatybilnego białka – receptora – na powierzchni komórki gospodarza. Po przyłączeniu się do receptora gospodarza wirus przedostaje się do komórki. Po wejściu do komórki wirus przejmuje jej arsenał, aby umożliwić własną replikację, rozprzestrzenianie się i przetrwanie.

Naukowcy stworzyli nieszkodliwe repliki różnych szczepów wirusów zebranych z różnych czasów i miejsc oraz przetestowali ich zdolność do infekowania komórek gospodarza w naczyniach laboratoryjnych. Przetestowali także niektóre szczepy na myszach.

Wiadomo, że kilka śmiercionośnych szczepów WEEV powoduje poważne zapalenie mózgu zarówno u koni, jak i u ludzi. W ciągu kilku lat zabito tysiące koni, a setki ludzi zachorowało. Na początku i w połowie XX wieku w Ameryce Północnej wskaźnik śmiertelności wśród ludzi sięgał 15 procent.

Grupa Abrahama odkryła, że ​​niektóre z tych wczesnych szczepów potrafią przyklejać swoje białka kolczaste do kilku różnych typów receptorów, aby przedostać się do komórek zwierzęcych. Było to nieoczekiwane odkrycie, ponieważ dotychczasowym dogmatem w wirusologii było to, że wirusy zazwyczaj atakują, celując tylko w jeden typ receptora komórki gospodarza.

Zespół zaobserwował, że szczepy krążące w latach częstych epidemii mogą wykorzystywać wiele receptorów ulegających ekspresji na komórkach mózgowych ludzi i koni, w tym białka znane jako PCDH10 i VLDLR.

Chociaż wirus nadal krąży między ptakami, komarami i innymi zwierzętami, według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom ostatnia epidemia u ludzi w Stanach Zjednoczonych miała miejsce w 1987 roku. Od tego czasu w Stanach Zjednoczonych zidentyfikowano tylko pięć przypadków.

Z drugiej strony, gdy badacze testowali niedawno wyizolowane szczepy odzyskane od komarów w Kalifornii w 2005 roku, odkryli, że wirusowe białko kolców nie rozpoznaje ludzkich receptorów, ale nadal może wchodzić w interakcje z podobnymi białkami występującymi u ptaków.

Na podstawie tych ustaleń naukowcy postawili hipotezę, że wirus ewoluował, być może dlatego, że konie można szczepić i nie są już wystarczająco rozpowszechnione w rolnictwie lub transporcie, aby mogły służyć jako skuteczne wzmacniacze wirusa. Naukowcy zauważają, że wirus mógł ewoluować w drodze prostego dryfu antygenowego – procesu, w którym przypadkowe mutacje powodują serię niewielkich zmian w genomie wirusa, które z czasem mogą zmienić sposób interakcji wirusa z żywicielem. Niezależnie od przyczyny, jak stwierdzili naukowcy, subtelne zmiany w kształcie wirusowych białek kolczastych zmieniły receptory komórkowe, z którymi wirus może się połączyć.

Zespół badawczy stwierdził, że ta zmiana w docelowych receptorach gospodarza jest prawdopodobnie główną przyczyną „zanurzania się” wirusa jako ludzki patogen w Ameryce Północnej. Naukowcy twierdzą, że nowo zdobyte informacje na temat dynamicznej złożoności receptorów wirusowych są niezbędnym narzędziem do zrozumienia, w jaki sposób ten wirus lub inne mu podobne mogą pewnego dnia ponownie się pojawić.

„Musimy zrozumieć, co dzieje się z wirusami po zanurzeniu, aby lepiej przygotować się na ich ponowne pojawienie się” – powiedział pierwszy autor Wanyu Li, doktorant Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences w programie wirusologii na Uniwersytecie Harvard Wydział Nauk Medycznych w HMS.

Na przykład wiedza, czy niebezpieczne wersje patogenu utrzymują się w izolowanych populacjach owadów lub czy wirus nabył zdolność zakażania innych zwierząt, może dostarczyć ważnych wczesnych sygnałów ostrzegawczych w przypadku potencjalnego nawrotu chorób, które uważa się za wymarłe.

Złożone zachowanie wirusa

W wyniku swoich eksperymentów naukowcy odkryli, że niektóre stare szczepy WEEV zachowywały się inaczej niż oczekiwano.

Zespół wykorzystał wirusa wschodniego zapalenia mózgu koni – bardziej śmiercionośnego kuzyna WEEV – jako kontrolę w niektórych eksperymentach. W jednym z testów zespół odkrył, że stary szczep WEEV może wykorzystywać ten sam receptor co wirus wschodni, czego nie potrafią nowsze szczepy WEEV. Znaleźli także różne szczepy WEEV, które wykorzystują różne receptory. Niektóre szczepy mogą przyklejać się do ptasich wersji białka receptorowego, ale nie do tych ulegających ekspresji w komórkach ludzkich lub końskich.

Odkrycia służą jako ważne przypomnienie, że wirusy są częścią dynamicznego systemu i że same wirusy są dynamiczne, z subtelnymi, ale znaczącymi różnicami w czasie i geografii – pogląd, który został silnie podkreślony przez szybko zmieniającą się formę SARS-CoV-2 wirus, który napędzał COVID 19 pandemia – twierdzą naukowcy.

„To był sygnał alarmowy” – powiedział Abraham. „To nam mówi, że nie możemy po prostu zbadać jednego szczepu wirusa i założyć, że znamy całą historię. Wirusy wydają się proste, ale są dość złożone i ciągle się zmieniają.”

Zastosowanie wniosków w zakresie gotowości na wypadek pandemii

W standardowej wirusologii badacze często sprawdzają jedynie ograniczoną liczbę szczepów wirusa. Nowe odkrycia pokazują, że to nie wystarczy, aby naprawdę zrozumieć wirusa.

„Badając różnorodność tych złożonych systemów, można nauczyć się o wiele więcej biologii” – powiedział Abraham. Zauważył również, że konieczne jest zbadanie jak największej różnorodności wirusów, aby przygotować się na ewentualne epidemie.

Abraham powiedział, że wiele wirusów krąży w owadach i zwierzętach żyjących wokół nas. Niektóre z nich, jak przenoszona przez kleszcze infekcja Powassan, która występuje endemicznie w Nowej Anglii, czasami wybuchają, powodując śmiertelną lub wyniszczającą chorobę.

Abraham powiedział, że przyczyn zaostrzeń może być wiele. Czy istnieją różne szczepy Powassan, które niosą ze sobą różne poziomy ryzyka? Czy przyczyną nowych ognisk są zmiany środowiskowe czy ewolucyjne zmiany w samym patogenie? Uwzględnienie wszystkich tych aspektów i szerokości różnorodności wirusów pomoże naukowcom przewidywać epidemie i chronić się przed nimi.

Co więcej, gdy Abraham i jego zespół przeprowadzali eksperymenty, w Ameryce Południowej doszło do nowej epidemii WEEV, w której w ostatnich latach również odnotowano gwałtowny spadek liczby zachorowań. Populacje wirusów w Ameryce Południowej i Północnej wydają się być genetycznie odrębne, a południowoamerykański szczep wirusa nie pozostaje żywotny wystarczająco długo, aby migrujące ptaki mogły regularnie przenosić go z jednego kontynentu na drugi. Mimo to, Abraham zauważył, nowa epidemia w Ameryce Południowej uwydatnia znaczenie czujności i lepszego zrozumienia naukowego tych niestabilnych, zmiennokształtnych wirusów.

„Powrót WEEV zaskoczył wszystkich” – powiedział Li. „Teraz, gdy znane są receptory komórkowe gospodarza, dysponujemy narzędziami pozwalającymi zrozumieć molekularne aspekty ponownego pojawienia się WEEV”.

Abraham i współpracownicy badają obecnie szczepy związane z niedawną epidemią w Ameryce Południowej.

„Jedna niewielka zmiana w genomie wirusa, np. w intensywności pory deszczowej, która umożliwia namnażanie się komarów, lub w miejscu życia lub pracy ludzi, może wywołać epidemię” – powiedział Abraham. „Im więcej wiemy, tym lepiej będziemy mogli się chronić”.

Odniesienie: „Przesunięcia w receptorach podczas zanurzenia arbowirusa mózgu” autorstwa Wanyu Li, Jessica A. Plante, ChieYu Lin, Himanish Basu, Jesse S. Plung, Xiaoyi Fan, Joshua M. Boeckers, Jessica Oros, Tierra K. Buck, Praju V. Anekal, Wesley A. Hanson, Haley Varnum, Adrienne Wells, Colin J. Mann, Laurentia V. Tjang, Pan Yang, Rachel A. Reyna, Brooke M. Mitchell, Divya P. Shinde, Jordyn L. Walker, So Yoen Choi, Vesna Brusic, Paula Montero Llopis, Scott C. Weaver, Hisashi Umemori, Isaac M. Chiu, Kenneth S. Plante i Jonathan Abraham, 24 lipca 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07740-2

Praca ta była wspierana przez Burroughs Wellcome Fund Investigators in the Pathogenesis of Infectious Disease Awards, Vallee Scholar Award), Smith Family Foundation Odyssey Award, Charles EW Grinnell Trust Award, grant NIH R01 AI182377, nagrodę Fundacji G. Harolda i Leili Y. Mathers , grant NIH T32AI700245, T32GM144273, grant NIH R24 AI120942, fundusz Jackson-Wijaya, NIH T32 CA009216-40 i grant NIH R01 MH125162.

Autorzy dziękują za wsparcie i pomoc pracownikom Micron (Micrscopic Resources on the North Quad), Molecular Electron Microscopy Core Facility oraz Immunology Flow Cytometry Facility w Harvard Medical School. Autorzy dziękują Grace H. Raphael z Oddziału Medycznego Uniwersytetu Teksasu za wkład w eksperymenty z udziałem autentycznych wirusów.