Badania nad wariantem genu FTO rs1421085 T>C sugerują, że wyewoluował on, aby pomóc ludziom przetrwać w zimnym klimacie poprzez zwiększenie termogenezy tłuszczu, co prawdopodobnie wyjaśnia jego wysoką częstość występowania w populacjach, które migrowały z Afryki do chłodniejszych regionów. Odkrycie to łączy cechy genetyczne związane ze współczesną otyłością z adaptacjami historycznymi, podkreślając złożoną zależność między genetyką i ewolucją.
Niedawne badania potwierdzają teorię „poza Afryką”, pokazując, w jaki sposób wariant genu FTO rs1421085 T>C pomógł ludziom przystosować się do chłodniejszego klimatu poprzez zwiększenie termogenezy w brunatnej tkance tłuszczowej (BAT), zapewniając przewagę w zakresie przeżycia. Występowanie tego wariantu w chłodniejszych regionach wskazuje na selekcję pozytywną, chociaż anomalie na subkontynencie indyjskim sugerują, że migracje historyczne również wpłynęły na częstość występowania genów. Badanie to podkreśla złożoną interakcję między ewolucją, historią i genetyką, co wymaga dalszych badań nad adaptacją człowieka.
„Kim jesteśmy i skąd pochodzimy?” To fundamentalne pytanie fascynuje ludzkość od tysiącleci. Powszechnie akceptowana teoria „poza Afryką” zakłada, że współczesny człowiek, Homo sapiens, pochodzi z Afryki. Dowody wskazują, że niewielka grupa współczesnych ludzi wyemigrowała z Afryki około 70 000 lat temu i uważa się, że prawie wszyscy współcześni ludzie poza Afryką są potomkami tych wczesnych pionierów.
Afryka, służąca jako schronienie, chroniła współczesnych ludzi przed ekstremalnie niskimi temperaturami podczas powtarzających się epok lodowcowych. Pierwsi ludzie przystosowali się do wymagań związanych z odprowadzaniem ciepła podczas biegania po łąkach Afryki Wschodniej, tracąc gęste owłosienie na ciele. Kiedy jednak przodkowie współczesnego człowieka opuścili Afrykę, podobnie jak poprzedni pionierzy stanęli przed wyzwaniami związanymi z przetrwaniem: jak utrzymać ciepło ciała w ekstremalnie zimnym klimacie. Czy w ludzkim genomie znajdują się pozostałości odzwierciedlające ewolucyjne adaptacje naszych przodków, którzy przetrwali ekstremalne warunki?
Rola badań asocjacyjnych obejmujących cały genom
Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) znacznie rozwinęły genetykę chorób i zapewniły bezcenne narzędzia do badania zdarzeń ewolucyjnych człowieka. W 2007 roku skupisko polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (SNP) w obrębie intronu 1 FTO (masa tłuszczowa i związana z otyłością) uznano za najsilniej powiązany z ryzykiem otyłości. Jednakże nie było jasne, czy te SNP bezpośrednio przyczyniają się do rozwoju otyłości. Punkt zwrotny nastąpił w 2015 roku, kiedy Claussnitzer i in. opublikował przełomowy artykuł w czasopiśmie „ New England Journal of Medicine.
Badanie wskazało wariant rs1421085 T>C w obrębie FTO klaster SNP po raz pierwszy, pokazując, że ten wariant hamuje ekspresję UCP1 (białko rozprzęgające 1), kluczowy gen termogenezy i zmniejszoną zdolność termogeniczną zróżnicowanych ludzkich beżowych komórek tłuszczowych. Chociaż badanie to wydaje się wyjaśniać mechanizm molekularny FTO wariantów otyłości, należy zauważyć, że brakuje bezpośredniego na żywo dowody na poparcie tych ustaleń.
Nowe odkrycia w badaniach nad termogenezą
W 2023 roku grupa badawcza opublikowała artykuł w Metabolizm natury co podważyło powyższe wnioski. Odkrycia ujawniły, że myszy niosące homozygotyczne allele CC wykazują zwiększoną termogenezę brunatnej tkanki tłuszczowej (BAT) i odporność na otyłość spowodowaną dietą wysokotłuszczową. Warto zauważyć, że myszy niosące allele CC wykazywały temperaturę o ~6°C wyższą niż myszy z allelami TT po wystawieniu na działanie zimnego pomieszczenia (4°C). Wyniki te skłoniły nas do spekulacji, że wariant rs1421085 T>C może być powiązany z adaptacją ssaków do zimnego środowiska.
Aby dokładniej zbadać, czy wariant rs1421085 T>C wpływa na termogenezę u ludzi, niedawno przeprowadziliśmy badanie z wykorzystaniem BAT ludzkiego płodu uzyskanego z próbek poronionych z powodu wad rozwojowych. Wyniki wykazały, że nosiciele alleli TC charakteryzują się wyższą ekspresją UCP1 w BAT niż nosiciele allelu TT, co jest zgodne z wcześniejszymi obserwacjami zespołu na myszach. Odkrycie to skłoniło nas do ponownej oceny związku między wariantem rs1421085 T>C, otyłością i procesami ewolucyjnymi człowieka. Czy rozwój tego wariantu można przypisać pozytywnej selekcji pod kątem adaptacji człowieka do zimnego środowiska?
W ciągu ostatnich 100 000 lat współcześni ludzie migrowali z niskich szerokości geograficznych na wysokie, przenosząc się ze stref tropikalnych i umiarkowanych do chłodniejszych regionów oraz przechodząc ze społeczności łowiecko-zbierackich na rolniczy i pasterski styl życia. Te zmiany środowiskowe nałożyły presję ewolucyjną, która odegrała kluczową rolę w kształtowaniu różnorodności fenotypowej w różnych populacjach. Na przykład populacja Eskimosów zamieszkująca mroźny region Arktyki w dużym stopniu opiera się na rybach morskich bogatych w wielonienasycone kwasy tłuszczowe omega-3 (PUFA). Najbardziej wyraźny sygnał pozytywnej selekcji obserwuje się w obrębie tkanki tłuszczowej kwas desaturaza (FAD) gen. Warto zauważyć, że te warianty genetyczne były początkowo powiązane z cechami wzrostu w populacjach ogólnych. Czy porównywalny mechanizm selekcji pozytywnej mógłby wyjaśnić narrację stojącą za wariantem rs1421085 T>C?
Zatem, stosując systematyczną analizę częstotliwości allelu C rs1421085 wśród różnych grup przodków, zaobserwowaliśmy zauważalną odwrotną korelację między częstotliwością allelu C a średnimi temperaturami skóry ziemi w styczniu. Zaobserwowany wzór wskazuje, że „im zimniejsza lokalizacja, tym wyższa częstotliwość tego wariantu”. Natomiast nie stwierdzono korelacji między częstotliwością a długościami geograficznymi lub wysokościami wśród populacji. Co ciekawe, stopniowe przesunięcie częstotliwości allelu C śledziło udokumentowaną wcześniej „współczesną mapę szlaków migracji ludzi”. Opierając się na wynikach uzyskanych na ludziach i myszach, obejmujących jedno i drugie in vitro I na żywo eksperymenty i biorąc pod uwagę wzorce dystrybucji genetycznej populacji eurazjatyckich i afrykańskich, zaproponowaliśmy hipotezę, że znaczna wariancja w częstotliwości alleli C w populacjach od Afryki do Eurazji może być spowodowana pozytywnymi mechanizmami selekcji związanymi z różnym poziomem stresu zimnego.
Korelacje genetyczne i wydarzenia historyczne
Podczas procesu wzajemnej oceny recenzenci zauważyli pewne odchylenia w analizie korelacji, szczególnie w odniesieniu do wysokiej częstotliwości występowania allelu C w populacjach subkontynentu indyjskiego, co nie odpowiadało lokalnym temperaturom otoczenia. Wracając do badań genetycznych człowieka, zakres pochodzenia eurazjatyckiego waha się od 20% do 80% w różnych populacjach etnicznych Indii. Potencjalny napływ ludności lub migracje z północy i zachodu, znany jako „teoria inwazji aryjskiej”, mógł przyczynić się do upadku starożytnych cywilizacji indyjskich. Spekulowaliśmy, że historyczne inwazje lub migracje mogły zmienić pierwotne częstotliwości genów starożytnych populacji Indii poprzez wprowadzenie alleli C o wysokiej częstotliwości z zimnych regionów położonych na dużych wysokościach. Dlatego też u podstaw tych pozornie sprzecznych odkryć genetycznych mogą leżeć ważne wydarzenia historyczne.
Pomimo braku bezpośrednich dowodów w postaci starożytnych skamieniałości ludzkich, znaczenie tego badania polega na określeniu funkcjonalności FTO wariant — rs1421085 T>C — jako potencjalnie inauguracyjne locus ustalone w celu zwiększenia ekspresji ludzkich genów termogenicznych i pozytywnej selekcji w odpowiedzi na niskie temperatury. Spekulacje zespołu sugerują, że wariant ten mógłby zapewnić noworodkom nosicielkom znaczną przewagę w zakresie przeżycia w zimnym klimacie, szczególnie w krótkim okresie po urodzeniu, poprzez wzmocnienie termogenezy BAT. Ta adaptacja genetyczna może stanowić tylko jeden z wielu wariantów stosowanych przez pierwszych ludzi w celu aklimatyzacji do trudnych, zimnych warunków. Przewidujemy, że w przyszłości odkryte zostaną dalsze warianty genetyczne istotne dla tej skomplikowanej trajektorii ewolucyjnej.
Przez ponad dekadę zespół włożył wiele wysiłku w zgłębienie genetyki otyłości, ze szczególnym uwzględnieniem: FTO SNP poprzez badania funkcjonalne. Początkowo chcieliśmy rozszyfrować rolę tego kluczowego wariantu w otyłości. W miarę postępu badań zespołu uświadomiono sobie, że „sygnały genetyczne wpływające na rozwój otyłości u współczesnych ludzi mogły być przeznaczone od chwili wyemigrowania pionierów ludzkości z Afryki”. Zagłębianie się w badania genetyczne nad współczesnymi złożonymi chorobami często wiąże się z długą i żmudną podróżą w celu odkrycia pochodzenia narracji, biorąc pod uwagę niezliczoną ilość przypadkowych lub nieuniknionych, przypadkowych lub zamierzonych czynników. Proces ten odzwierciedla opowieść o „niewidomych i słoniu”, naznaczoną debatami, sprzecznościami i, co najważniejsze, wspólnym wsparciem. Natomiast pytanie „skąd przychodzimy?” pozostaje zagadkowe, badania te dają wgląd w nieustraszonych pionierów poruszających się wśród wiatrów i śniegów odległych epok i królestw.
Zawiłości genetyki człowieka prawdopodobnie skrywają wiele nieujawnionych tajemnic dotyczących odporności na zimno, a także niezliczone starożytne narracje krążące wokół przetrwania i śmierci. Podobnie jak malowidła naskalne zdobiące ściany jaskini Blombos, nasze DNA służy jako wierny rejestrator każdego znaczącego wydarzenia na zawiłej ścieżce ewolucji człowieka. To trwałe repozytorium naszej historii wymaga nieustannych poszukiwań i badań, oferując wgląd w naszą złożoną podróż w czasie i adaptację.
Odniesienie: „Wariant FTO ze zwiększoną ekspresją UCP1 jest powiązany z migracją ludzi z Afryki”, Nan Yin, Dan Zhang i Jiqiu Wang, 22 czerwca 2024 r., Metabolizm życiowy.
DOI: 10.1093/lifemeta/loae027
