„Oś jelitowo-zarodkowa” to połączenie między jelitami, ich mikroflorą i linią zarodkową. Źródło: Joana Carvalho/Isabel Romero Calvo/EMBL
Badania przeprowadzone przez grupę Hackett w Europejskim Laboratorium Biologii Molekularnej (EMBL) w Rzymie wskazują, że zmiana mikrobiomu jelitowego samców myszy zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia choroby w kolejnych pokoleniach.
Badania prowadzone przez grupę Hackett w EMBL wykazały, że zaburzenie mikroflory jelitowej u samców myszy wpływa na ich potomstwo, powodując niższą masę urodzeniową i wyższą śmiertelność. W tym międzypokoleniowym wpływie pośredniczy nowo zidentyfikowana „oś jelitowo-zarodkowa”, wpływająca na sygnalizację hormonalną i fizjologię jąder, ale skutki te są odwracalne po przywróceniu normalnej mikroflory.
Mikroflora jelitowa to zbiorowość mikroorganizmów zamieszkujących przewód pokarmowy. Odgrywa kluczową rolę w wytwarzaniu enzymów, metabolitów i innych cząsteczek niezbędnych do metabolizmu gospodarza i reakcji środowiskowych.
W związku z tym zrównoważona mikroflora jelitowa jest ważna dla zdrowia ssaków pod wieloma względami, na przykład pomagając w regulacji układu odpornościowego i hormonalnego. To z kolei wpływa na fizjologię tkanek w całym organizmie. Niewiele jednak wiadomo było na temat wpływu mikroflory jelitowej na reprodukcję żywiciela i tego, czy zmieniona mikroflora u ojca może wpłynąć na sprawność jego potomstwa.
Grupa Hackett z EMBL w Rzymie, we współpracy z grupami Borka i Zimmermanna z EMBL Heidelberg, postanowiła odpowiedzieć na to pytanie, a ich wyniki opublikowano obecnie w czasopiśmie Natura. Naukowcy wykazali, że zaburzenie mikroflory jelitowej samców myszy zwiększa prawdopodobieństwo, że ich potomstwo urodzi się z niską wagą i będzie bardziej narażone na przedwczesną śmierć.
Co zostaje przekazane następnemu pokoleniu
Aby zbadać wpływ mikroflory jelitowej na reprodukcję samców i ich potomstwo, naukowcy zmienili skład drobnoustrojów jelitowych u samców myszy, podając im popularne antybiotyki, które nie przedostają się do krwioobiegu. Powoduje to stan zwany dysbiozą, w wyniku którego ekosystem drobnoustrojów w jelitach staje się niezrównoważony.
Następnie naukowcy przeanalizowali zmiany w składzie ważnych metabolitów jąder. Odkryli, że u samców myszy dysbioza wpływa na fizjologię jąder, a także skład metabolitów i sygnalizację hormonalną. Przynajmniej część tego efektu wynikała ze zmian w poziomach kluczowego hormonu leptyny we krwi i jądrach mężczyzn z indukowaną dysbiozą. Obserwacje te sugerują, że u ssaków istnieje „oś jelitowo-zarodkowa” stanowiąca ważne połączenie między jelitem, jego mikroflorą i linią zarodkową.
Animacja szczegółowo przedstawiająca ustalenia. Źródło: Europejskie Laboratorium Biologii Molekularnej
Aby zrozumieć znaczenie osi jelitowo-zarodkowej dla cech dziedziczonych przez potomstwo, naukowcy łączyli nieleczonych lub dysbiotycznych samców z nieleczonymi samicami. Szczenięta myszy pochodzące od ojców dysbiotycznych wykazywały znacznie niższą masę urodzeniową i zwiększoną śmiertelność poporodową. Różne kombinacje antybiotyków, a także leczenie środkami przeczyszczającymi wywołującymi dysbiozę (które również zakłócają mikroflorę) miały podobny wpływ na potomstwo.
Co ważne, efekt ten jest odwracalny. Po odstawieniu antybiotyków mikroflora ojcowska wraca do normy. Kiedy myszy z odzyskaną mikroflorą skojarzono z nieleczonymi samicami, ich potomstwo urodziło się z prawidłową masą urodzeniową i również rozwijało się normalnie.
„Zaobserwowaliśmy, że efekty międzypokoleniowe znikają po przywróceniu normalnej mikroflory. Oznacza to, że u przyszłych ojców można byłoby zapobiec wszelkim zmianom w mikroflorze jelitowej, które mogłyby powodować skutki międzypokoleniowe” – powiedział Peer Bork, dyrektor EMBL Heidelberg, który brał udział w badaniu. „Następnym krokiem będzie szczegółowe zrozumienie, w jaki sposób różne czynniki środowiskowe, takie jak leki, w tym antybiotyki, mogą wpływać na linię zarodkową ojca, a tym samym na rozwój embrionalny”. Ayele Denboba, pierwsza autorka publikacji i była doktorantka w Hackett Group, obecnie liderka grupy w Instytucie Immunologii i Epigenetyki im. Maxa Plancka we Freiburgu w Niemczech, dodała: „Badanie zapoczątkowano, aby zrozumieć wpływ środowiska na ojców poprzez rozważenie mikroflory jelitowej jako połączenie interakcji gospodarz-środowisko, tworząc w ten sposób model wystarczającej przyczyny do oceny międzypokoleniowego ryzyka zdrowotnego w złożonych systemach ekologicznych”.
Wpływ ojca na ryzyko chorób w ciąży
W swojej pracy Hackett i jego współpracownicy odkryli również, że wady łożyska, w tym słabe unaczynienie i ograniczony wzrost, występowały częściej w ciążach u mężczyzn z dysbiozą. Wadliwe łożyska wykazywały cechy częstego powikłania ciąży u ludzi zwanego stanem przedrzucawkowym, które prowadzi do upośledzenia wzrostu potomstwa i jest czynnikiem ryzyka rozwoju wielu powszechnych chorób w późniejszym życiu.
„Nasze badanie pokazuje, że istnieje kanał komunikacji między mikroflorą jelitową a układem rozrodczym u ssaków. Co więcej, czynniki środowiskowe, które zakłócają te sygnały u przyszłych ojców, zwiększają ryzyko niekorzystnego stanu zdrowia potomstwa poprzez zmianę rozwoju łożyska” – powiedział Jamie Hackett, koordynator projektu badawczego i lider grupy EMBL Rome. „Oznacza to, że u myszy środowisko ojca tuż przed poczęciem może wpływać na cechy potomstwa niezależnie od dziedziczenia genetycznego”.
„Jednocześnie stwierdzamy, że efekt dotyczy tylko jednego pokolenia i muszę jasno powiedzieć, że potrzebne są dalsze badania w celu zbadania, jak wszechobecne są te skutki i czy mają one znaczenie u ludzi. Przekładając wyniki z modeli mysich na ludzi, należy wziąć pod uwagę wewnętrzne różnice”. Hackett kontynuowała: „Jednak biorąc pod uwagę powszechność praktyk dietetycznych i antybiotyków w kulturze zachodniej, o których wiadomo, że zakłócają mikroflorę jelitową, ważne jest, aby dokładniej rozważyć skutki międzypokoleniowe ojców oraz ich wpływ na przebieg ciąży i ryzyko chorób populacyjnych. ”
Odniesienie: „Zaburzenia mikrobiomu ojcowskiego wpływają na sprawność potomstwa” autorstwa Ayele Argaw-Denboba, Thomas SB Schmidt, Monica Di Giacomo, Bobby Ranjan, Saravanan Devendran, Eleonora Mastrorilli, Catrin T. Lloyd, Danilo Pugliese, Violetta Paribeni, Juliette Dabin, Alessandra Pisaniello, Sergio Espinola, Alvaro Crevenna, Subhanita Ghosh, Neil Humphreys, Olga Boruc, Peter Sarkies, Michael Zimmermann, Peer Bork i Jamie A. Hackett, 31 kwietnia 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-07336-w
