Naukowcy z Uniwersytetu Michigan odkryli, że manipulowanie siecią białek w mózgu, w szczególności melanokortyną 3 i melanokortyną 4, może zwiększyć skuteczność leków GLP-1, które są stosowane w leczeniu cukrzycy i otyłości. Badanie wykazało, że zmieniając układ melanokortyny, myszy lepiej reagowały na te leki, doświadczając znacznie większej utraty wagi i mniejszego spożycia pokarmu bez zwiększonych skutków ubocznych, co sugeruje potencjał w zakresie ulepszonych strategii terapeutycznych u ludzi.
Badania Uniwersytetu Michigan pokazują, że manipulowanie białkami mózgowymi melanokortyny 3 i 4 może zwiększyć skuteczność leków przeciwcukrzycowych i odchudzających, zmniejszając skutki uboczne i potencjalnie poprawiając wyniki leczenia.
Nowe badania przeprowadzone na Uniwersytecie Michigan sugerują, że sieć białek w ośrodkowym układzie nerwowym może zostać wykorzystana do zwiększenia skuteczności i zminimalizowania skutków ubocznych powszechnie stosowanych leków na cukrzycę i odchudzanie.
Badanie opublikowane w czasopiśmie „ Journal of Clinical Investigationskupiający się na dwóch białkach zwanych melanokortyną 3 i melanokortyną 4, występujących głównie na powierzchni neuronów w mózgu, które odgrywają kluczową rolę w regulowaniu zachowań żywieniowych i utrzymywaniu równowagi energetycznej organizmu.
Melanokortyna 3 i melanokortyna 4 wpływają na wszystko, od wykrywania długoterminowych zapasów energii po przetwarzanie sygnałów z jelit dotyczących krótkotrwałej pełni lub sytości, powiedział fizjolog z UM Roger Cone, który kierował badaniem.
Klasa leków znanych jako agoniści GLP-1, do której zaliczają się semaglutydy (np. Ozempic) i tyrzepatidy (np. Mounjaro), wzbudziła ostatnio duże zainteresowanie ze względu na ich skuteczność w leczeniu nie tylko cukrzycy typu 2, ale także otyłości, chorób serca, i potencjalnie uzależnienie. Działają poprzez naśladowanie naturalnego hormonu wytwarzanego przez jelita, gdy są pełne, powodując, że mózg ogranicza zachowania żywieniowe.
Podejście eksperymentalne i ustalenia
„Dla nas oczywistym pytaniem było: w jaki sposób leki GLP-1, które działają poprzez manipulację sygnałami sytości, działają, gdy pobudzamy układ melanokortyny?” powiedział Cone, profesor fizjologii molekularnej i integracyjnej w Szkole Medycznej UM i dyrektor Instytutu Nauk Przyrodniczych UM, gdzie znajduje się jego laboratorium.
Pracując na modelach mysich, Cone i jego współpracownicy przetestowali działanie kilku hormonów zmniejszających spożycie pokarmu. Porównali wyniki u zdrowych myszy z myszami, którym genetycznie brakowało białka MC3R, myszom, którym podano substancje chemiczne blokujące aktywność MC3R oraz myszom, którym podano lek zwiększający aktywność MC4R. (Ponieważ MC3R jest naturalnym negatywnym regulatorem MC4R, co oznacza, że zmniejsza aktywność MC4R, blokowanie MC3R i zwiększanie aktywności MC4R ma podobne skutki.)
We wszystkich przypadkach Naima Dahir, pierwsza autorka badania i stażystka podoktorska w laboratorium Cone’a, wraz ze współpracownikami odkryła, że dostosowanie układu melanokortyny – albo poprzez hamowanie MC3R, albo zwiększenie aktywności MC4R – spowodowało, że myszy były bardziej wrażliwe na leki GLP-1 i inne hormony wpływające na zachowanie żywieniowe. Myszy, którym podano lek GLP-1 w połączeniu z agonistą MC4R lub antagonistą MC3R, wykazały do pięciu razy większą utratę wagi i zmniejszone karmienie niż myszy otrzymujące wyłącznie leki GLP-1.
„Odkryliśmy, że aktywacja centralnego układu melanokortyny powoduje nadwrażliwość zwierząt na działanie nie tylko GLP-1, ale każdego testowanego przez nas hormonu przeciwdziałającego odżywianiu” – powiedział Cone.
Naukowcy zmierzyli także aktywność części mózgu, które, jak się uważa, wywołują nudności w odpowiedzi na leki GLP-1 i nie zaobserwowali zwiększonej aktywacji, gdy leki GLP-1 łączono ze zmianami w układzie melanokortyny. W przeciwieństwie do tego, pobudzanie neuronów melanokortyny znacząco zwiększało aktywację leku GLP-1 neuronów w podwzgórzowych ośrodkach odżywiania w mózgu.
Odkrycia wskazują, że połączenie istniejących leków GLP-1 z agonistą MC4R może zwiększyć wrażliwość na pożądane działanie leków nawet pięciokrotnie, bez zwiększania niepożądanych skutków ubocznych. Ostatecznie takie podejście mogłoby umożliwić pacjentom wrażliwym na skutki uboczne przyjmowanie mniejszej dawki lub poprawić wyniki u pacjentów, którzy nie zareagowali na istniejące dawki leku. Zanim to nastąpi, konieczne są dalsze prace nad lekiem i badania kliniczne.
Chociaż badania te przeprowadzono wyłącznie na modelach mysich, Cone jest optymistą, że wyniki dobrze przełożą się na ludzi.
„Układ melanokortyny jest u ludzi wysoce konserwatywny” – powiedział. „Wszystko, co zaobserwowaliśmy u myszy w ciągu ostatnich dziesięcioleci podczas badania tych białek, znaleziono również u ludzi, więc podejrzewam, że wyniki te można będzie przełożyć również na pacjentów”.
Odniesienie: „Podprogowa aktywacja układu melanokortyny powoduje uogólnione uczulenie na środki anorektyczne u myszy” autorstwa Naima S. Dahir, Yijun Gui, Yanan Wu, Patrick R. Sweeney, Alix AJ Rouault, Savannah Y. Williams, Luis E. Gimenez, Tomi K. Sawyer, Stephen T. Joy, Anna K. Mapp i Roger D. Cone, 15 lipca 2024 r., Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI178250
Badania te zostały sfinansowane ze środków Narodowy Instytut Zdrowia i Terapii Odwagi.
Ujawnienie: Uniwersytet Michigan złożył patenty na związki będące agonistami MC4R w związku z tą pracą. Współtwórcami są Roger Cone, Naima Dahir, Patrick Sweeney i Tomi Sawyer. Cone jest założycielem Courage Therapeutics, firmy zajmującej się odkrywaniem leków na receptor melanokortyny; Patrick Sweeney, Savannah Williams i Tomi Sawyer są udziałowcami Courage Therapeutics.
