Opioidy, podobnie jak morfina, są skutecznymi środkami przeciwbólowymi, ale doprowadziły do powszechnego uzależnienia i poważnych skutków ubocznych, takich jak depresja oddechowa, co widać zwłaszcza podczas kryzysu opioidowego w USA, w wyniku którego w latach 1999–2021 zginęło prawie 645 000 osób. Naukowcy z Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji zidentyfikowali potencjalną alternatywę , anichinazolina B z grzyba morskiego Aspergillus nidulans, która wiąże się z receptorami opioidowymi i może zastąpić opioidy z mniejszą liczbą działań niepożądanych, po rygorystycznych testach obejmujących ponad 750 000 obliczeń dla każdej substancji przy użyciu superkomputera MOGON.
Naukowcy z Uniwersytetu w Moguncji odkryli naturalny związek, który może potencjalnie służyć jako długoterminowa alternatywa dla opioidów i pomóc złagodzić kryzys opioidowy.
Opioidy, znane ze swoich znaczących efektów farmakologicznych, od dawna są stosowane jako skuteczne środki przeciwbólowe. Morfina, godny uwagi przykład wyizolowanej i zsyntetyzowanej po raz pierwszy na początku XIX wieku, zapewnia istotną ulgę pacjentom w końcowych stadiach ciężkiej choroby.
Jednak niewłaściwie stosowane opioidy mogą powodować uzależnienie, a nawet rozwój niezwykle poważnych działań niepożądanych, takich jak depresja oddechowa. W USA opioidy były niegdyś szeroko promowane w mediach i w rezultacie często były przepisywane w celu leczenia w rzeczywistości łagodnych zaburzeń. Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) w latach 1999–2021 w Stanach Zjednoczonych doszło do prawie 645 000 przypadków zgonów z powodu przedawkowania opioidów.
Kryzys opioidowy dotarł także do Niemiec. Głównym problemem są narkotyki uliczne i fakt, że w szczególności syntetyczna heroina opioidowa jest dodawana do innych, tańszych opioidów, takich jak fentanyl. Podczas gdy dawka 200 miligramów heroiny jest śmiertelna, zaledwie dwa miligramy fentanylu mogą zabić. W 2022 r. w Niemczech w wyniku spożycia opioidów zmarło ponad 1000 osób.
Zaczynając od bazy danych zawierającej 40 000 substancji naturalnych
Rządy wprowadziły środki mające na celu powstrzymanie tej epidemii. Jednakże wskaźniki uzależnienia od opioidów są wysokie. Inni cierpią z powodu ogromnego bólu, który należy złagodzić. Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania bezpiecznych środków przeciwbólowych. Naukowcy z Uniwersytetu Jana Gutenberga w Moguncji (JGU) – przy wsparciu finansowym grupy badawczej „Nauki przyrodnicze – pisanie o życiu” finansowanej przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG) – poczynili obecnie postępy w realizacji tego celu.
„Naturalny produkt zwany anichinazoliną B, izolowany z grzybów morskich Aspergillus nidulans stymuluje receptory opioidowe i prawdopodobnie w przyszłości mógłby być stosowany zamiast opioidów” – wyjaśniła Roxana Damiescu, członkini zespołu badawczego kierowanego przez profesora Thomasa Effertha.
Przedstawienie wiązania anichinazoliny B z receptorem opioidowym. Źródło: Mohamed Elbadawi / JGU
Poszukiwania nowych związków zespół rozpoczął od chemicznej bazy danych zawierającej ponad 40 000 substancji naturalnych. Ich celem było określenie, jak skutecznie każda substancja będzie wiązać się z odpowiednim receptorem. Ponadto musieli upewnić się, czy mają one właściwości wymagane od leku farmaceutycznego.
Taki związek musi być na przykład w pewnym stopniu rozpuszczalny w wodzie. Badania te wymagały obliczeń w formie przybliżeń, przy czym wyniki były coraz dokładniejsze w miarę częstszego wykonywania tych obliczeń. Każda substancja była przedmiotem około 750 000 indywidualnych obliczeń. Tak kolosalna liczba obliczeń znacznie przekraczałaby możliwości standardowego komputera PC. Dlatego zespół wykorzystał superkomputer MOGON w JGU. 100 najlepszych produktów kandydujących do tych obliczeń zostało następnie ocenionych przy użyciu innych metod analitycznych.
Dalsze szczegółowe badania w laboratorium
Powstała dziesiątka najlepszych trafiła do laboratorium, gdzie została poddana analizie biochemicznej. Początkowym priorytetem było zapewnienie bezpieczeństwa. Wykorzystując preparaty ludzkich komórek nerek, badacze sprawdzali, czy wyższe stężenia poszczególnych substancji nie okażą się toksyczne dla komórek, a nawet je zabiją. Na koniec przetestowaniu należało poddać jeszcze dwa inne aspekty.
„Musieliśmy potwierdzić, że wysoka energia wiązania substancji z receptorami bólu, przewidywana w obliczeniach teoretycznych, w rzeczywistości została wytworzona w rzeczywistym świecie fizycznym” – powiedział profesor Thomas Efferth, kierownik Wydziału Biologii Farmaceutycznej JGU. Jednak samo związanie substancji z receptorami nie jest wystarczające. Wiązanie musi również wpływać na funkcjonowanie receptorów.
Dlatego zespół badawczy wykorzystał drugi system testowy, aby ocenić, czy podczas używania opioidów występuje rodzaj hamowania aktywności biologicznej. Jeden z dwóch związków przeszedł wszystkie testy śpiewająco: anichinazolina B, substancja występująca w grzybie morskim Aspergillus nidulans. „Wyniki naszych badań wskazują, że substancja ta może mieć działanie podobne do opioidów. Jednocześnie powoduje znacznie mniej niepożądanych reakcji” – podsumowała Roxana Damiescu.
Odniesienie: „Aniquinazolina B, naturalny produkt grzybów, aktywuje receptor μ-opioidowy”, Roxana Damiescu, Mohamed Elbadawi, Mona Dawood, Sabine M. Klauck, Gerhard Bringmann i Thomas Efferth, 23 maja 2024 r., ChemMedChem.
DOI: 10.1002/cmdc.202400213
