Badania identyfikują kluczową rolę genu SH2B1 w otyłości poprzez jego wpływ na funkcjonowanie mózgu i regulację energii, oferując obiecujący potencjał terapeutyczny w leczeniu otyłości bez skutków ubocznych obecnych leków, takich jak Ozempic.
Ten przełom może utorować drogę innowacyjnym metodom leczenia chorób metabolicznych o zmniejszonych skutkach ubocznych.
Otyłość to złożony stan, na który wpływają genetyka, środowisko żywieniowe, zachowanie i inne czynniki. Historycznie rzecz biorąc, zapewnienie wystarczającej ilości żywności, aby przetrwać, było wyzwaniem, ale obecnie dla większości ludzi jest to tak proste, jak otwarcie lodówki.
Gen tzw SH2B1 Wykazano, że odgrywa ważną rolę w regulacji przyjmowania pokarmu. SH2B1 mutacje u ludzi są powiązane z otyłością, cukrzycą typu 2 i związaną z dysfunkcją metaboliczną stłuszczeniową chorobą wątroby, znaną wcześniej jako niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby.
„Ten gen kontroluje karmienie i wydatek energetyczny. Otyłość jest spowodowana dwoma przeciwstawnymi osiami: jeśli jesz za dużo, tyjesz. Wydajemy zbyt mało energii, przez co gromadzi się tłuszcz” – stwierdził dr Liangyou Rui z Wydziału Fizjologii Molekularnej i Integracyjnej oraz Instytutu Diabetologicznego Elizabeth Weiser Caswell w Szkole Medycznej UM.
Badanie przeprowadzone przez Rui i zespół wskazuje, gdzie gen ten działa w mózgu, czyli w obszarze zwanym podwzgórzem przykomorowym (PVH), który bierze udział w regulacji ciśnienia krwi i równowagi płynów.
Ponadto zespół odkrył, że neurony wykazujące ekspresję SH2B1 tworzą obwód komunikujący się z neuronami znajdującymi się dalej w obszarze zwanym jądrem szwu grzbietowego, zlokalizowanym w pniu mózgu. Obszar ten jest związany z równowagą energetyczną i utrzymaniem masy ciała oraz zachowaniami motywowanymi emocjami.
Wpływ SH2B1 na kontrolę wagi
Stymulacja tego obwodu hamuje apetyt u myszy. I odwrotnie, wyciszenie neuronów wykazujących ekspresję SH2B1 w PVH prowadzi do otyłości. Zespół odkrył także mechanizm molekularny odpowiadający za to, jak SH2B1 pomaga w utrzymaniu wagi, częściowo poprzez wzmocnienie sygnalizacji BDNF/TrkB, która podczas rozwoju sprzyja wzrostowi mózgu, a w przypadku dojrzałego mózgu utrzymuje zdrowie mózgu. Kiedy ta sygnalizacja zawodzi, rozwija się otyłość i choroby metaboliczne.
Jedna z teorii, zauważa Rui, głosi, że stan zapalny związany z przyrostem masy ciała może pośrednio negatywnie wpływać na ten szlak, osłabiając sygnały nakazujące zaprzestanie jedzenia.
„Wiemy, że działanie SH2B1 jest ważne, ponieważ jest wysoce konserwatywne gatunekod muszki owocowej po ludzi” – powiedział Rui. „Funkcjonuje jako rodzaj uniwersalnej waluty, nie tylko wzmacniającej sygnalizację komórkową, ale także hormony leptynę i insulinaktóre pomagają regulować apetyt i metabolizm.
Co więcej, jak dotąd nie zidentyfikowano żadnych skutków ubocznych wzmacniania białka SH2B, w przeciwieństwie do obecnie popularnych leków, takich jak Ozempic czy Mounjaro, które aktywują receptory glp-1.
Rui powiedział: „Jeśli znajdziemy sposób na zwiększenie aktywności SH2B, istnieje ogromna szansa na leczenie otyłości i chorób z nią związanych”.
Odniesienie: „SH2B1 chroni przed brakiem równowagi energetycznej, otyłością i chorobami metabolicznymi poprzez podwzgórze przykomorowe → układ nerwowy jądra grzbietowego Raphe” autorstwa Yuan Li, Min-Hyun Kim, Lin Jiang, Lorelei Baron, Latrice D. Faulkner, David P. Olson, Xingyu Li, Noam Gannot, Peng Li i Liangyou Rui, 17 czerwca 2024 r., Zaawansowana nauka.
DOI: 10.1002/advs.202400437
Dodatkowi autorzy to Yuan Li, Min-Hyun Kim, Lin Jiang, Lorelei Baron, Latrice D. Faulkner, David P. Olson, Xingyu Li, Noam Gannot, Peng Li. Badania zostały sfinansowane ze środków Narodowy Instytut Zdrowia.
Do ośrodków badawczych stanu Michigan zajmujących się tą pracą należą Centrum Fenotypowania Metabolicznego, Fizjologicznego i Behawioralnego, Centrum Metabolomiki i Otyłości stanu Michigan oraz Centrum Badań Gastrointestinalnych Uniwersytetu Michigan.
