Naukowcy z CRCHUM odkryli, że ukierunkowanie na enzym ABHD6 w określone obszary mózgu myszy zmniejsza otyłość, nie powodując niepokoju ani depresji. Odkrycie to może prowadzić do opracowania nowych terapii otyłości i zaburzeń metabolicznych.
Endokannabinoidy w mózgu są krytycznymi regulatorami przyjmowania pokarmu i wydatkowania energii. Naukowcy ze szpitalnego centrum badawczego stowarzyszonego z Université de Montréal (CRCHUM) sugerują, że ukierunkowanie na te cząsteczki mogłoby zapewnić nowe strategie walki z otyłością.
Przez lata dr Stephanie Fulton, profesor medycyny na Université de Montréal, wraz ze swoim zespołem badała mechanizmy w ludzkim układzie nerwowym, które wpływają na zachowania żywieniowe, aktywność fizyczną oraz wzajemne oddziaływanie metabolizmu i nastroju.
Ich najnowsze odkrycie, opublikowane w Komunikacja przyrodniczaidzie o krok dalej z tą wiedzą.
W swoim badaniu pierwsi współautorzy David Lau, doktorant Université de Montréal i Stephanie Tobin, była stażystka ze stopniem doktora, wykazali, że kontrola masy ciała u myszy jest silnie modulowana przez neurony w jądrze półleżącym, obszarze mózgu który jest bogaty w endokannabinoidy i pomaga regulować nagrodę za jedzenie i aktywność fizyczną.
W mózgu enzym ABHD6 rozkłada kluczową cząsteczkę endokannabinoidową znaną jako 2-arachidonoiloglicerol (2-AG).
Wraz z odkryciem w 2016 roku, że hamowanie ABHD6 w całym organizmie zmniejsza masę ciała i chroni przed cukrzycą – odkrycie dokonane przez zespół Marca Prentkiego, badacza z CRCHUM – pojawiło się pytanie, co ten enzym robi w mózgu, aby wpływają na apetyt i masę ciała.
„Spodziewaliśmy się, że zwiększenie poziomu 2-AG będzie stymulować przyjmowanie pokarmu poprzez zwiększenie sygnalizacji kannabinoidowej, ale paradoksalnie odkryliśmy, że kiedy usunęliśmy gen kodujący ABHD6 w jądrze półleżącym u myszy, motywacja do jedzenia była mniejsza, a większe zainteresowanie aktywnością fizyczną.” powiedział Fulton.
„Myszy zdecydowały się spędzać więcej czasu na bieżni w porównaniu z grupą kontrolną, która stała się otyła i ospała”.
Wstrzykując ukierunkowany inhibitor ABHD6 do mózgów myszy, jej zespół był w stanie całkowicie chronić je przed przyrostem masy ciała i otyłością.
Może mieć odwrotne skutki
Zdolność do oddziaływania na określone ścieżki neuronowe w mózgu w celu kontrolowania masy ciała ma dziś kluczowe znaczenie dla naukowców. W zależności od docelowego obszaru mózgu hamowanie ABHD6 może mieć odwrotne skutki.
W 2016 roku Fulton i jej kolega z CRCHUM, Thierry Alquier, wykazali, że blokowanie ABHD6 w niektórych neuronach podwzgórza uodparnia myszy na utratę wagi.
Jednak w obecnym badaniu autorzy wykazali, że hamowanie tej cząsteczki w całym mózgu ma netto skutek w postaci zmniejszenia przyrostu masy ciała na diecie wysokotłuszczowej.
Żadnych oznak niepokoju
„W naszym badaniu wykazaliśmy również, że myszy, u których gen kodujący ABHD6 został zahamowany, nie wykazują oznak lęku ani zachowań depresyjnych” – powiedział Fulton.
Jest to ważne, biorąc pod uwagę, że rymonabant, lek odchudzający działający na receptory kannabinoidowe w ośrodkowym układzie nerwowym, został wycofany z rynku pod koniec XXI wieku po tym, jak osoby zażywające ten lek zgłaszały silne skutki uboczne: depresję i skłonności samobójcze.
Naukowcy uważają, że najnowsze dzieło zespołu Fultona pomaga utorować drogę terapiom zwalczającym otyłość i zaburzenia metaboliczne, takie jak cukrzyca typu 2.
Podczas gdy prowadzone są badania przesiewowe inhibitorów leków ABHD6, okaże się, czy mechanizmy, na które ukierunkowali się badacze u myszy, będą takie same u ludzi.
Odniesienie: „Utrata funkcji ABHD6 w mezopółleżących neuronach postsynaptycznych, ale nie presynaptycznych, zapobiega otyłości wywołanej dietą u samców myszy” David Lau, Stephanie Tobin, Horia Pribiag, Shingo Nakajima, Alexandre Fisette, Dominique Matthys, Anna Kristyna Franco Flores, Marie -Line Peyot, SR Murthy Madiraju, Marc Prentki, David Stellwagen, Thierry Alquier i Stephanie Fulton, 16 grudnia 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-54819-5
Finansowanie: Kanadyjskie Instytuty Badań nad Zdrowiem, Centrum Badań nad Cukrzycą w Montrealu, Diabetes Québec, Fonds de recherche du Québec
