Naukowcy opracowali pionierskie leki przeciwwirusowe ukierunkowane na metylotransferazy wirusowe, oferując nową strategię leczenia RNA I DNA wirusy. Ten przełom może uzupełnić istniejące terapie, oferując solidne rozwiązania przeciwko przyszłym pandemiom.
Wprowadzenie Paxlovidu w grudniu 2021 r. było kluczowym momentem w branży COVID 19 pandemia. Jako skuteczny lek przeciwwirusowy, z powodzeniem wyleczył miliony pacjentów. Jednakże, podobnie jak w przypadku wielu leków przeciwwirusowych, naukowcy zdają sobie sprawę, że Paxlovid może ostatecznie stracić część swojej skuteczności ze względu na pojawienie się lekooporności. Aby sprostać temu wyzwaniu, naukowcy badają innowacyjne podejścia do walki SARS-CoV-2 i podobne zagrożenia.
Niedawne badanie przeprowadzone w laboratorium Tuschl ujawniło przełomowy dowód słuszności koncepcji nowej klasy leków przeciwwirusowych. Związki te działają na określony typ enzymu, który jest krytyczny nie tylko dla SARS-CoV-2, ale także dla szerokiej gamy wirusów RNA, takich jak Ebola i denga, oraz wirusów DNA replikujących się w cytozolu, w tym wirusów ospy. Odkrycie to może położyć podwaliny pod szybsze i skuteczniejsze reagowanie na przyszłe pandemie, potencjalnie oferując rozwiązania o szerokim spektrum działania przeciwko różnym zagrożeniom wirusowym.
„Nikt wcześniej nie znalazł sposobu na zahamowanie tego enzymu” – mówi Thomas Tuschl, profesor FM Al Akl i Margaret Al Akl w Rockefeller. „Nasza praca uznaje enzymy transferazy metylowej kapu za cele terapeutyczne i otwiera drzwi do wielu innych opracowań leków przeciwwirusowych przeciwko patogenom, z którymi do tej pory mieliśmy ograniczone narzędzia do zwalczania”.
Nowa droga naprzód
Sposób, w jaki wiele wirusów RNA rozwija się, polega na modyfikowaniu czapeczek RNA, wyspecjalizowanych struktur, które stabilizują wirusowe RNA, wzmacniają jego translację i naśladują mRNA gospodarza, aby uniknąć obrony immunologicznej. Kapowanie RNA opiera się na enzymach zwanych metylotransferazami, co czyni go kuszącym celem terapii przeciwwirusowych.
Jednak większość leków przeciwwirusowych, w tym Paxlovid, koncentruje się zamiast tego na niszczeniu proteaz, innej klasy enzymów wirusowych rozkładających białka – głównie dlatego, że enzymy te były wcześniej ukierunkowane i zapobiegały rozprzestrzenianiu się wirusa. „Hamowanie metylotransferazy wymagało użycia niekonwencjonalnego substratu RNA, co stanowiło nowe wyzwanie dla odkrycia leku” – mówi Tuschl.
Dla Tuschla, eksperta ds. RNA, którego prace doprowadziły już do opracowania wielu terapii RNA w leczeniu zaburzeń genetycznych, nie stanowiło to dużej komplikacji. A po tym, jak podczas pandemii zrestrukturyzował swoje laboratorium, aby skoncentrować się na odkrywaniu leków przeciwwirusowych, Tuschl zdał sobie sprawę, że spojrzenie poza inhibitory proteaz przynosi wyraźne korzyści. Tuschl podejrzewał, że wirusy rzadziej unikałyby terapii skojarzonej ukierunkowanej na dwa niepowiązane enzymy wirusowe jednocześnie, na przykład inhibitora proteazy i inhibitora metylotransferazy. Uświadomił sobie również, że leki ukierunkowane na metylotransferazę wirusową różniącą się strukturą od enzymu ludzkiego będą wysoce selektywne i nie zaburzają funkcji enzymu ludzkiego.
W poszukiwaniu cząsteczki zdolnej do hamowania metylotransferazy SARS-CoV-2 NSP14, jego zespół zbadał 430 000 związków na początku pandemii w uniwersyteckim Centrum Zasobów Fisher Drug Discovery Resource Center i odkrył niewielką liczbę związków, które hamują metylotransferazę czapeczki wirusa NSP14, wielofunkcyjny enzym o aktywności metylotransferazy.
Związki te przeszły następnie szeroko zakrojony proces rozwoju chemicznego w celu stworzenia zoptymalizowanych kandydatów na leki we współpracy z Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute Sanders. Związki o ulepszonym hamowaniu biochemicznym poddano następnie testom komórkowym przeprowadzonym przez badaczy pod kierownictwem Charlesa M. Rice’a, który kieruje Laboratorium Wirusologii i Chorób Zakaźnych w Rockefeller. Na koniec koledzy z Centrum Odkryć i Innowacji w New Jersey przetestowali następnie związek na myszach w warunkach bezpieczeństwa BL3 i wykazali, że może on leczyć COVID-19 na równi z Paxlovidem. Tuschl i współpracownicy wykazali również, że leczenie pozostaje skuteczne nawet w przypadku wirus zmutowane w odpowiedzi na to i że w połączeniu z inhibitorami proteazy występuje synergia.
„Nawet w izolacji wirus miałby trudności z wydostaniem się z tego związku” – mówi Tuschl. „Ale w przypadku terapii skojarzonej z inhibitorem proteazy ucieczka byłaby prawie niemożliwa”.
Powrót do podstaw
Odkrycia nie tylko potwierdzają, że metylotransferazy wirusowe są obiecującym celem terapeutycznym, ale także sugerują, że konkretny inhibitor Tuschla miałby minimalne skutki uboczne. „Mechanizm działania leku jest wyjątkowy” – zauważa. W rzeczywistości związek wykorzystuje unikalne cechy strukturalne wirusowej metylotransferazy, wymagające również obecności produktu reakcji donora metylu SAM, co oznacza, że związek laboratoryjny selektywnie celuje w wirusa bez zakłócania procesów zachodzących u człowieka.
„Nie jesteśmy gotowi testować tego związku na ludziach” – ostrzega Tuschl. Idealny kandydat kliniczny wymaga lepszej stabilności, biodostępności i szeregu innych właściwości farmakologicznych, które wymagają optymalizacji w dłuższej perspektywie. „Jesteśmy laboratorium akademickim. Do tego potrzebowalibyśmy partnera branżowego.”
W najbliższej przyszłości laboratorium Tuschl rozszerzy swoje prace, aby zbadać inhibitory RSV, flawiwirusów, takich jak denga i Zika, a także mpox, a nawet infekcje grzybicze, które mają podobną wrażliwość enzymatyczną. „Ta praca otwiera drzwi do zwalczania wielu patogenów” – mówi. „To nowa szansa na przygotowanie się na przyszłe pandemie”.
Odniesienie: „Small-molecule inhibition of SARS-CoV-2 NSP14 RNA cap metylotransferase” autorstwa Cindy Meyer, Aitor Garzia, Michael W. Miller, David J. Huggins, Robert W. Myers, Hans-Heinrich Hoffmann, Alison W. Ashbrook, Syeda Y. Jannath, Nigel Liverton, Stacia Kargman, Matthew Zimmerman, Andrew M. Nelson, Vijeta Sharma, Enriko Dolgov, Julianna Cangialosi, Suyapa Penalva-Lopez, Nadine Alvarez, Ching-Wen Chang, Neelam Oswal, Irene Gonzalez, Risha Rasheed, Kira Goldgirsh, Jada A. Davis, Lavoisier Ramos-Espiritu, Miriam-Rose Menezes, Chloe Larson, Julius Nitsche, Oleg Ganichkin, Hanan Alwaseem, Henrik Molina, Stefan Steinbacher, J. Fraser Glickman, David S. Perlin, Charles M. Rice, Peter T. Meinke i Thomas Tuschl, 11 grudnia 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-08320-0
