Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowali kluczowy mechanizm, dzięki któremu Staphylococcus aureus unika odpowiedzi immunologicznej, co prowadzi do niepowodzeń licznych badań nad szczepionkami.
Bakteria powoduje nadprodukcję białka zwanego IL-10, które hamuje kluczowe komórki odpornościowe. Blokując IL-10 lub wzmacniając inne białko odpornościowe zwane IL-17A, naukowcy odkryli, że wcześniej nieskuteczne szczepionki mogą zadziałać, budząc nadzieje na nowe metody leczenia przeciwko S. aureus i podobne infekcje.
Staphylococcus aureus i wpływ na zdrowie publiczne
Staphylococcus aureus (S. aureus) jest główną przyczyną infekcji skóry i tkanek miękkich, które czasami mogą przerodzić się w stany zagrażające życiu, takie jak posocznica i zespół wstrząsu toksycznego. Jego zagrożenie dla zdrowia publicznego wzrosło ze względu na wzrost liczby gronkowców złocistych opornych na metycylinę (MRSA). Według danych w 2019 r. zakażenie S. aureus było przyczyną ponad miliona zgonów na całym świecie Lancet.
„Jest to patogen pilnie wymagający kontroli, ponieważ powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność nie tylko w Stanach Zjednoczonych, ale na całym świecie” – powiedział lekarz medycyny George Liu, profesor i kierownik katedry dziecięcych chorób zakaźnych na uniwersytecie Kalifornijskiej Szkoły Medycznej w San Diego i Szpitala Dziecięcego Rady w San Diego.
Wyzwania w rozwoju S. aureus Szczepionki
Jednak pomimo dobrego działania na modelach mysich, w około 30 dotychczasowych badaniach klinicznych nie udało się uzyskać skutecznej szczepionki ludzkiej przeciwko S. aureus. Obecnie badacze z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego zidentyfikowali kluczową przyczynę tych niepowodzeń, wskazując, że być może uda się zmodyfikować szczepionki tak, aby działały u ludzi. W badaniu opublikowanym 16 grudnia 2024 r. w czasopiśmie Journal of Clinical Investigation (JCI)to zgłaszają S. aureus indukuje nadmiar białka zwanego interleukiną-10 (IL-10) w komórkach B, co prowadzi do inaktywacji przeciwciał, czyniąc je niezdolnymi do zabijania S. aureus.
Odkrycie roli IL-10 w niepowodzeniu szczepionek
W powiązanym badaniu opublikowanym tego samego dnia w Komunikacja przyrodniczaBadacze ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego odkryli również, że nadmiar IL-10 w odpowiedzi na S. aureus blokuje zdolność pomocniczych limfocytów T do walki z patogenem.
Liu mówi S. aureus ma długą historię z ludźmi. „Aby bakteria mogła łatwo żyć w naszym nosie i jelitach, musi opracować strategię, która skutecznie tłumi odpowiedź immunologiczną, aby móc przetrwać”.
W dzieciństwie większość z nas jest skolonizowana S. aureusktóry zaczepia się w naszych kanałach nosowych. W większości nam to nie szkodzi. Ale poprzednie badanie z 2022 r., kierowane przez dr Chih-Ming Tsai, asystenta naukowca projektu w laboratorium Liu, wykazały, że to wczesne narażenie oszukuje nasze komórki odpornościowe i zmuszają je do wytwarzania zmodyfikowanych przeciwciał, które nie zapewniają skutecznej obrony przed S. aureus. Co więcej, bakterie zachowują „pamięć” niechronionych przeciwciał, które można przywrócić podczas późniejszych infekcji.
Tsai twierdzi, że właśnie dlatego kandydaci na szczepionki, którzy dobrze sprawdzili się u myszy bez wcześniejszego kontaktu z patogenem, nie ochronili ludzi przed nowym kontaktem z patogenem. S. aureus. Jednakże, gdy badacze wystawili myszy na działanie ludzkich przeciwciał przeciwko S. aureus przed szczepieniem, aby odtworzyć nasze wczesne doświadczenia z bakteriami, szczepionka przestała działać.
Badanie inaktywacji przeciwciał w próbach szczepionek
w JCI badania Tsai, Liu i ich zespół starali się zrozumieć, co oznacza S. aureus przeciwciała nieprzydatne w walce z patogenem po szczepieniu. Naukowcy wystawili myszy na działanie S. aureusa następnie zaszczepiono je szczepionką zawierającą determinantę powierzchni żelaza B (IsdB), która, jak wcześniej wykazano, nadaje odporność na S. aureus u myszy, które nie miały wcześniej kontaktu z bakteriami.
Zespół odkrył, że limfocyty B – białe krwinki wytwarzające przeciwciała – wydzielają duże ilości IL-10 pod wpływem S. aureus po raz drugi. W komórkach B IL-10 kieruje enzymami dodanie cukru zwanego sialowym kwas do regionu Fc przeciwciał – regionu odpowiedzialnego za wytwarzanie odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej. Przy dużej zawartości cukru działanie przeciwgronkowcowe przeciwciał wytwarzanych przez komórki B zostaje zneutralizowane, przez co stają się one niezdolne do zabicia patogenu.
„IL-10 pomaga w wytwarzaniu ton tego rodzaju cukru, przez co wyłącza nasz układ odpornościowy” – powiedział Tsai. Jednakże naukowcy odkryli również, że blokowanie IL-10 w momencie immunizacji przywraca skuteczność szczepionki. „Ta sama szczepionka, która wcześniej nie działała, teraz działa doskonale u myszy” – dodał.
Odpowiedź komórek T i potencjalne ulepszenia szczepionek
Podczas gdy badanie JCI skupiało się na roli IL-10 w limfocytach B, Komunikacja przyrodnicza w artykule, kierowanym przez pierwszą autorkę dr Irshad A. Hajam, asystentkę naukową projektu w laboratorium Liu, zbadano, w jaki sposób S. aureus oddziałuje z limfocytami T CD4+, znanymi również jako limfocyty T pomocnicze. Są to białe krwinki, które wykrywają infekcje i aktywują inne komórki odpornościowe do atakowania i zabijania patogenów.
Naukowcy odkryli, że podobnie jak komórki B, pomocnicze komórki T również wydzielają nadmiar IL-10 w odpowiedzi na S. aureus u myszy wcześniej narażonych na działanie wirusa i później zaszczepionych S. aureus.
IL-10 blokuje zdolność pomocniczych limfocytów T do wytwarzania interleukiny-17 (IL-17A), cytokiny, która jest szczególnie skuteczna w zwalczaniu S. aureus infekcje. Jednak blokując IL-10 lub dodając substancję o nazwie CAF01 – o której wiadomo, że zwiększa skuteczność szczepionki poprzez zwiększenie odpowiedzi limfocytów T na infekcje bakteryjne – badaczom udało się przywrócić poziom IL-17A.
„Dodanie CAF01 podczas szczepienia pomogło zmienić nieskuteczną szczepionkę IsdB w taką, która zadziałała S. aureus– wystawione na działanie myszy” – powiedział Hajam. „Co zaskakujące, zadziałało to również z kilkoma innymi nieudanymi szczepionkami przeciwko S. aureus.”
Wyniki obu badań mogą być dobrą wiadomością dla człowieka S. aureus rozwój szczepionki. Liu twierdzi, że możliwe będzie zapewnienie skuteczności już opracowanych, ale nieudanych szczepionek przeciwko S. aureus poprzez blokowanie IL-10 lub wzmacnianie IL-17A podczas szczepienia. Dodaje, że produkcja IL-10 przez szereg innych drobnoustrojów, w tym (Clostridioides difficile i malaria) może być przyczyną niepowodzenia obiecujących szczepionek przeciw tym schorzeniom w badaniach klinicznych na ludziach, co sugeruje, że blokowanie cytokin mogłoby również przywrócić ich skuteczność.
Referencje:
16 grudnia 2024 r., Journal of Clinical Investigation.
DOI: 10.1172/JCI179563
16 grudnia 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
DOI: 10.1038/s41467-024-54644-w
Dodatkowi współautorzy badania JCI to: Irshad A. Hajam, JR Caldera, Biswa Choudhury, Cesia Gonzalez, Xin Du, Brian Lin, Haining Li, Ty’Tianna Clark, Fatemeh Askarian, Igor Wierzbicki, Emi Suzuki, Conrad J. Douglas, David J. Gonzalez, Victor Nizet, Nathan E. Lewis, wszyscy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego; Angelica M. Riestra z Uniwersytetu Stanowego w San Diego; i Austina WT Chianga z Uniwersytetu Augusta.
Badanie JCI zostało częściowo sfinansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia (granty R01AI127406, R01AI144694, R01AI181321, R01AI179098 i R35 GM119850) oraz Fundację Novo Nordisk (NNF20SA0066621).
Dodatkowi współautorzy badania Nature Communications to: Chih-Ming Tsai, Cesia Gonzalez, Juan Raphael Caldera, María Lázaro Díez, Xin Du, April Aralar, Brian Lin i William Duong, wszyscy z UC San Diego School of Medicine.
Badanie Nature Communications zostało częściowo sfinansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia (granty R01AI127406, R01AI179098, R01AI181321 i RO1AI144694).
Ujawnienia: Hajam i Liu złożyli wniosek patentowy dotyczący stosowania adiuwantów szczepionkowych, które pośredniczą w skutecznej odporności typu IL-17. Pozostali autorzy nie deklarują żadnych konkurencyjnych interesów.
