Gen Tbx1 wpływa na objętość mózgu i zachowania społeczne u osób z autyzmem i schizofrenią, a jego niedobór wiąże się z kurczeniem się ciała migdałowatego i zaburzoną oceną bodźców społecznych.
Badanie opublikowane w Psychiatria molekularna powiązał zmiany w objętości mózgu z różnicami w zachowaniach społecznych związanych z chorobami psychicznymi, takimi jak zaburzenie ze spektrum autyzmu i schizofrenię.
Badania prowadzone przez dr Noboru Hiroi, profesora na Wydziale Farmakologii w Joe R. i Teresie Lozano Long School of Medicine w Centrum Nauki o Zdrowiu Uniwersytetu Teksasu w San Antonio (UT Health San Antonio), odkryli, że niedobór określonego genu był powiązany z różnicami w zachowaniu społecznym myszy. Te różnice w zachowaniu są podobne do tych często obserwowanych w zaburzeniach psychicznych.
Warianty genetyczne powiązane z niektórymi schorzeniami psychicznymi
Warianty liczby kopii (CNV) to zmiany genetyczne, w których segmenty chromosomów wykazują odchylenia od zwykłej liczby kopii. Coraz częściej uznaje się, że te różnice genomowe mają wpływ na strukturę mózgu i ich związek z zaburzeniami psychicznymi. CNV często obejmują wiele genów, jednak specyficzny wkład poszczególnych genów w obrębie tych wariantów w rozwój mózgu i stany psychiczne pozostaje w dużej mierze niezbadany.
Godnym uwagi przykładem jest region 22q11.2 ludzkiego chromosomu 22, który zawiera ponad 30 genów kodujących białka. Wśród nich gen Tbx1 okazał się krytycznym regulatorem funkcji komórek macierzystych w mózgu, jak podkreślono we wcześniejszych badaniach Hiroi i współpracowników. Warianty Tbx1 są silnie powiązane z szeregiem zaburzeń neurorozwojowych i psychiatrycznych, w tym zaburzeniami ze spektrum autyzmu, schizofrenią, niepełnosprawnością intelektualną i opóźnieniem rozwoju. Zrozumienie roli Tbx1 i innych genów w tym regionie jest niezbędne do wyjaśnienia mechanizmów leżących u podstaw nieprawidłowości mózgu związanych z CNV i skutków psychiatrycznych.
„Doktor Pionierskie badania Hiroi na Wydziale Farmakologii znacznie pogłębiły naszą wiedzę na temat genetycznych podstaw zaburzeń psychiatrycznych, w tym zaburzeń ze spektrum autyzmu i schizofrenii” – powiedział dr Daniel Lodge, profesor i kierownik Wydziału Farmakologii w Long School of Medicine na UT Zdrowie San Antonio. „Jego ostatnie badanie nad Tbx1 nie tylko podkreśla złożoność interakcji gen-fenotyp, ale także ilustruje, jak precyzyjne analizy wolumetryczne mogą rozwikłać neuronalne korelaty zaburzeń zachowania, torując drogę potencjalnym interwencjom terapeutycznym”.
Różnice objętości mózgu
Na potrzeby tego badania zespół badawczy stworzył myszy pozbawione genu Tbx1, a następnie wykorzystał wolumetryczną analizę MRI do zbadania różnic w objętości mózgu tych myszy w porównaniu z myszami typu dzikiego. Ocenili także zachowania społeczne myszy z delecją Tbx1 w porównaniu z myszami niezmienionymi.
Hiroi odkrył, że u myszy z niedoborem Tbx1 zmniejszona została objętość ciała migdałowatego i otaczających go obszarów korowych, a przede wszystkim małego, zagadkowego podobszaru ciała migdałowatego zwanego obszarem przejściowym ciała migdałowatego-gruczołowego. Ciało migdałowate jest krytycznym obszarem dla regulacji zachowań emocjonalnych i choć nie jest dobrze poznane, obszar przejściowy ciała migdałowatego-gruszkowatego jest połączony z wieloma obszarami mózgu, które biorą udział w przetwarzaniu bodźców zmysłowych i emocjonalnych.
Wpływ na chęć interakcji społecznych
Zwierzęta i ludzie uczą się korzystać ze wskazówek i kontekstu, aby zdecydować, czy doświadczenia społeczne mają pozytywną wartość, powiedziała Hiroi. Jako istoty społeczne myszy mają tendencję do wybierania interakcji, gdy mają do wyboru izolację lub gromadzenie się z innymi myszami. W tym badaniu myszom typu dzikiego i myszom z niedoborem Tbx1 dano do wyboru dwie klatki – jedną z inną myszą i drugą bez. Podczas gdy myszy typu dzikiego zawsze wybierały wybieg z inną myszą, myszy z niedoborem Tbx1 miały ambiwalentne podejście co do tego, czy obecna była inna mysz, czy nie, i wybierały lokalizację w oparciu o inne wskazówki, takie jak lokalizacja z preferowanym rodzajem ściółki.
„To badanie sugeruje, że niedobór Tbx1 może przyczyniać się do zdolności człowieka do oceny pozytywnych wartości motywacyjnych doświadczeń społecznych” – stwierdził Hiroi.
Co będzie dalej?
Hiroi idzie o krok dalej, współpracując z doktorem Jasonem Pughem z Wydziału Fizjologii Komórkowej i Integracyjnej UT Health San Antonio, aby zbadać pobudliwość określonego typu neuronu w obszarze przejściowym ciała migdałowatego-piriformowego u myszy z niedoborem Tbx1 . Pracują także nad modelami, które mogłyby zainicjować i przywrócić heterozygotyczność Tbx1 (posiadającą dwie wersje tego samego genu) na dowolnym etapie rozwoju. Hiroi powiedział, że po ukończeniu badań planują wykorzystać ten model do odkrycia krytycznego okresu rozwojowego w przypadku kurczenia się ciała migdałowatego.
Hiroi stwierdziła, że zmniejszenie objętości ciała migdałowatego ma swój początek w fazie embrionalnej, więc interwencja terapeutyczna może być ukierunkowana na ten punkt. Ponadto stopień skurczu ciała migdałowatego może być biomarkerem upośledzonej oceny doświadczeń społecznych u osób z zaburzeniami ze spektrum autyzmu lub schizofrenią.
„Badanie to może służyć jako katalizator do powiązania nauk podstawowych z badaniami obrazowania ludzkiego mózgu i badaniami pacjentów z zaburzeniami neurorozwojowymi, które już są głównymi atutami UT Health San Antonio” – powiedział Hiroi.
Odniesienie: „Wysoce odgraniczone zmiany strukturalne w mózgu i upośledzenie uczenia się poprzez motywację społeczną u heterozygotycznych myszy Tbx1” autorstwa Takeshi Hiramoto, Akira Sumiyoshi, Risa Kato, Takahira Yamauchi, Takeshi Takano, Gina Kang, Marisa Esparza, Bailey Matsumura, Lucas J. Stevens, Yukiko J. Hiroi, Takaki Tanifuji, Rie Ryoke, Hiroi Nonaka, Akihiro Machida, Kensaku Nomoto, Kazutaka Mogi, Takefumi Kikusui, Ryuta Kawashima i Noboru Hiroi, 27 października 2024 r., Psychiatria molekularna.
DOI: 10.1038/s41380-024-02797-x
Inni autorzy badania Hiroi na temat Tbx1 również pracują na Wydziale Farmakologii UT Health San Antonio, a także w Instytucie Rozwoju, Starzenia się i Raka Uniwersytetu Tohoku w Sendai w Japonii; Krajowe Instytuty Nauki i Technologii Kwantowej i Radiologicznej, Chiba, Japonia; oraz Laboratorium Interakcji Człowiek-Zwierzę i Wzajemności na Uniwersytecie Azabu w Sagamihara, Kanagawa, Japonia.
