Badania przeprowadzone na Uniwersytecie Waszyngtońskim pokazują, że glejak wielopostaciowy, rodzaj raka mózgu, ma swój własny wewnętrzny zegar, który synchronizuje się z rytmami dobowymi żywiciela, aby zoptymalizować jego wzrost, reagując na codzienne uwalnianie hormonów, takich jak kortyzol.
Ukierunkowanie tych sygnałów okołodobowych w leczeniu znacznie spowolniło wzrost guza, zarówno w badaniach laboratoryjnych, jak i na zwierzętach. Ta synchronizacja może wyjaśniać mieszane skutki deksametazonu, powszechnie stosowanego leku, w zależności od czasu jego podania. Badanie podkreśla potencjał chronoterapii, dostosowującej leczenie do naturalnych rytmów organizmu, w poprawie wyników leczenia raka.
Rytmy dobowe i biologia człowieka
Prawie każda komórka ludzkiego ciała ma wewnętrzny zegar, sterowany przez główny zegar w mózgu. Ten centralny zegar koordynuje codzienne rytmy biologiczne, zapewniając synchronizację komórek i tkanek z zewnętrzną porą dnia w procesie zwanym synchronizacją.
Te wewnętrzne zegary regulują funkcje życiowe, takie jak cykle snu i czuwania, wzorce odżywiania i temperatura ciała. Pomagają organizmowi sprawnie funkcjonować, utrzymując podstawowe procesy według spójnego harmonogramu.
Ale niebezpieczny najeźdźca nauczył się przestrzegać tego samego harmonogramu.
Zegar wewnętrzny glejaka wielopostaciowego i jego implikacje
Glejak wielopostaciowy, najczęstszy złośliwy nowotwór mózgu u dorosłych, jest agresywną i obecnie nieuleczalną postacią nowotworu. Nowe badania przeprowadzone na Washington University w St. Louis pokazują, że glejak ma swój własny zegar wewnętrzny. Synchronizuje się z naturalnym rytmem organizmu i wykorzystuje go, wykorzystując codzienne uwalnianie przez gospodarza hormonów steroidowych, takich jak kortyzol, do napędzania jego wzrostu.
Naukowcy z WashU odkryli, że blokowanie sygnałów okołodobowych radykalnie spowalnia wzrost glejaka wielopostaciowego i postęp choroby. Jak wynika z badania opublikowanego dzisiaj (12 grudnia) w czasopiśmie tym, proces ten działał zarówno w przypadku komórek w naczyniu, jak i u zwierząt z nowotworem. Komórka Rakowa.
„Glejak czerpie sygnały z hormonów uwalnianych przez ten sam centralny zegar u żywiciela, który ustala regularne codzienne rytmy organizmu” – powiedział dr Erik D. Herzog, wybitny profesor Viktor Hamburger oraz profesor biologii w dziedzinie sztuki i nauki, starszy autor badania. „Blokowanie codziennego wzrostu sygnalizacji glukokortykoidów desynchronizuje rytmy dobowe w glejaku wielopostaciowym od żywiciela i radykalnie spowalnia postęp choroby u myszy z nowotworem”.
Chronoterapia: dostosowanie leczenia raka do rytmów dobowych
„Nasze poprzednie badania pomogły nam dostrzec pewien wzór” – stwierdziła dr Maria F. Gonzalez-Aponte, pierwsza autorka badania. „Czy patrzyliśmy dane klinicznelub komórki pochodzące od pacjentów lub myszy z modelowymi guzami glejaka wielopostaciowego, Chemioterapia zawsze działała najlepiej w porze normalnego czuwania. To skłoniło nas do myślenia, że guzy te znają porę dnia na zewnątrz”.
„To badanie stanowi kolejny przykład tego, jak ważne jest kontekstualizacja badań w rzeczywistej biologii dla poprawy leczenia raka. Możliwe było wydłużenie przeżycia poprzez synchronizację leczenia z czasem dobowym. Nie był potrzebny żaden nowy lek” – powiedział dr Joshua B. Rubin, profesor pediatrii i neurologii w WashU Medicine, wieloletni współpracownik laboratorium Herzog i współautor artykułu.
Wpływ dobowy na działanie hormonów steroidowych
Odkrycia są ważne po części dlatego, że wpływają na sposób, w jaki guzy glejaka wielopostaciowego reagują na lek zwany deksametazonem (DEX), syntetyczny steroid powszechnie podawany pacjentom z glejakiem wielopostaciowym w celu zmniejszenia obrzęku mózgu po radioterapii i operacji. Badanie to wykazało, że podawanie DEXu rano sprzyja wzrostowi nowotworu u myszy, natomiast podawanie go wieczorem hamuje wzrost.
„Przez wiele lat stosowanie DEX w leczeniu glejaka wielopostaciowego pozostawało kontrowersyjne ze względu na badania wykazujące działanie stymulujące lub hamujące wzrost” – stwierdziła Gonzalez-Aponte. „Wiedząc, że glejak wielopostaciowy ma rytm dobowy, od razu zapytaliśmy, czy pora podawania DEX może wyjaśnić te odmienne ustalenia, i wygląda na to, że tak”.
„Interakcja między guzami mózgu a układem dobowym jest obecnie możliwym do ukierunkowania mechanizmem optymalizacji leczenia” – powiedział Herzog.
Zakłócanie czasu raka w celu zwalczania wzrostu
Każdego dnia, tuż przed przebudzeniem człowieka lub zwierzęcia – w odpowiedzi na światło i inne sygnały środowiskowe – mózg wysyła sygnał do nadnerczy, aby wytworzyły przypływ hormonów steroidowych zwanych glukokortykoidami. Hormony te biorą udział w dobrze znanej reakcji walki lub ucieczki. Ale regulują także wiele bardziej istotnych procesów biologicznych, w tym metabolizm i odporność.
„W normalnych warunkach poziom glukokortykoidów dramatycznie wzrasta każdego dnia przed przebudzeniem” – powiedział Gonzalez-Aponte. Ona i Herzog postawili hipotezę, że glejak reaguje na ten niezawodny codzienny wyrzut glukokortykoidów, synchronizując swój zegar z gospodarzem.
Badanie synchronizacji nowotworu i czasu leczenia
Aby przetestować ten pomysł, Gonzalez-Aponte najpierw postanowiła sprawdzić, czy może zakłócić poczucie czasu guza, resetując dobowy rytm gospodarza.
Umieściła myszy z nowotworem w klatkach, które można było rozjaśnić lub zaciemnić za pomocą timera. Zmieniając się, gdy włączała światła, Gonzalez-Aponte nakłonił myszy do przyjęcia odwróconego harmonogramu. Mogła stwierdzić, że to działa, obserwując, kiedy każdego dnia myszy zaczynały biegać w swoich kółkach.
„Myszy biegają na kółkach częściej w nocy niż w dzień” – powiedział Gonzalez-Aponte. „Kiedy odwrócimy harmonogram jasnych i ciemnych lotów, będzie to w zasadzie jak lot z St. Louis do Indii. Zmuszamy je do ponownej synchronizacji.”
Gdy myszy przyzwyczaiły się do nowego, zmienionego harmonogramu, naukowcy monitorowali komórki nowotworowe w guzach ich mózgu pod kątem zmian. Zastosowali nowatorską metodę obrazowania ekspresji genów zegara w komórkach nowotworowych u swobodnie zachowujących się myszy, zbierając dane co minutę przez wiele nieprzerwanych dni. Naukowcy zaobserwowali, że dwa geny zegara w komórkach nowotworowych, Bmal1 I Per2zmienili swoje harmonogramy tak, jak myszy zmieniły swoje harmonogramy.
„Znaleźliśmy to Bmal1 I Per2 zrób to samo, co mysz w kółku. Oznacza to, że komórki nowotworowe resynchronizują swój dzienny rytm, tak jak mysz resynchronizuje swoją aktywność lokomotoryczną” – stwierdził Gonzalez-Aponte.
Podobnie guzy pozostawały zsynchronizowane z żywicielem w warunkach, w których myszy budziły się i spały zgodnie z własnymi cyklami dobowymi, przy braku jakichkolwiek wskazówek dotyczących synchronizacji ze środowiskiem.
Rola glukokortykoidów w leczeniu raka i jego harmonogramie
Glukokortykoidy to tylko jeden z sygnałów dobowych, które, jak wykazano, synchronizują zegary w komórkach całego ciała. Jednak glukokortykoidy są ważne w kontekście leczenia raka, ponieważ syntetyczne wersje tych hormonów steroidowych są czasami stosowane w dużych dawkach w celu leczenia objawów występujących u pacjentów chorych na raka po operacji i leczeniu.
DEX jest jednym z syntetycznych glukokortykoidów. Często podaje się go jako dodatek do chemioterapii i można go podawać pacjentom z glejakiem wielopostaciowym w celu zmniejszenia obrzęku mózgu występującego po operacji i radioterapii. Jednak pomimo jego powszechnego stosowania, lekarze i naukowcy w dalszym ciągu zgłaszają mieszane wyniki stosowania DEX. Niektóre badania wykazały, że DEX ma działanie hamujące nowotwór, podczas gdy inne wykazały, że DEX sprzyja proliferacji komórek glejaka.
Gonzalez-Aponte i Herzog podejrzewali, że jeśli glejak wielopostaciowy ma swój własny, niezawodny rytm dobowy, wówczas jego odpowiedź na DEX — syntetyczny hormon glukokortykoidowy — może różnić się w zależności od pory dnia, w której podawano DEX.
Zaprojektowali dodatkowy zestaw eksperymentów, które wykazały, że glukokortykoidy promują lub hamują wzrost komórek glejaka wielopostaciowego w zależności od pory dnia. U myszy z glejakiem wielopostaciowym naukowcy odkryli, że rozmiar guza znacznie się zwiększył, jeśli DEX podawano rano w porównaniu z podaniem wieczorem lub w grupie kontrolnej.
Implikacje kliniczne i przyszłe kierunki
Odkrycia te przeprowadzone na myszach mają wpływ na stosowanie glukokortykoidów, takich jak DEX, w praktyce klinicznej, powiedział Gonzalez-Aponte. Konieczne są dodatkowe badania w celu ustalenia, czy w niektórych porach dnia można zastosować DEX w celu zmniejszenia obrzęku mózgu bez powodowania wzrostu glejaka wielopostaciowego.
„Kontynuując badania tego guza mózgu – tego, jak rośnie, jak wchodzi w interakcję z innymi komórkami w mózgu i jak reaguje na terapie – ważne jest, aby przyznać, że czas jest istotną zmienną” – powiedział Gonzalez-Aponte.
Korzystając z danych z publicznie dostępnej bazy danych o nowotworach, naukowcy odkryli, że pacjenci z glejakiem wielopostaciowym żyją o 60% dłużej, jeśli w ich guzie występuje mniejsza ekspresja receptora glukokortykoidowego. Zachęca to ich do kontynuowania badań klinicznych mających na celu unikanie porannych zabiegów DEX.
„Aby krytycznie ocenić potencjał chronoterapii w leczeniu różnych nowotworów, musimy rozważyć, w jaki sposób powstają i synchronizują się rytmy dobowe w określonych tkankach” – powiedział Herzog.
„Ważne jest, aby zrozumieć, w jaki sposób rytmy dobowe regulują biologię nowotworu w kontekście specyficznym dla komórek i tkanek” – powiedział Herzog. „Wierzymy, że to praktyczne i dające się przetłumaczyć podejście ostatecznie umożliwi personalizację opieki nad pacjentem poprzez określenie, kiedy należy zastosować terapię u pacjentów chorych na raka, w zależności od ich indywidualnego rytmu dobowego”.
Odniesienie: „Codzienne glukokortykoidy promują wzrost glejaka wielopostaciowego i synchronizację dobową z żywicielem” 12 grudnia 2024 r., Komórka Rakowa.
DOI: 10.1016/j.ccell.2024.11.012
