Naukowcy z Salk odkrywają, w jaki sposób tłuszcze zawarte w diecie są przetwarzane u myszy, identyfikując konkretne tłuszcze, które są włączane do sfingolipidów, przyczyniając się do rozwoju choroby miażdżycowej choroba sercowo-naczyniowa.
Nadmiar cholesterolu jest znany z tworzenia płytek zatykających tętnice, co może skutkować udarami, chorobami tętnic, zawałami serca i innymi poważnymi schorzeniami, co czyni go głównym celem licznych kampanii na rzecz zdrowia serca. Na szczęście skupienie się na tym podejściu doprowadziło do opracowania statyn obniżających poziom cholesterolu i strategii stylu życia, takich jak ulepszona dieta i regularne ćwiczenia. Ale czy zdrowie serca może mieć coś więcej niż tylko cholesterol?
Nowe badanie przeprowadzone przez naukowców z Salk Institute opisuje, w jaki sposób inna klasa lipidów, zwana sfingolipidami, przyczynia się do powstawania blaszek tętniczych i miażdżycowej choroby układu krążenia (ASCVD). Korzystając z badania podłużnego myszy karmionych dietą wysokotłuszczową – bez dodatkowego cholesterolu – zespół prześledził przepływ tych tłuszczów przez organizm i odkrył, że postęp ASCVD wywołany dużą zawartością tłuszczów trans był napędzany przez włączenie tłuszczów trans do ceramidów i innych substancji. sfingolipidy. Świadomość, że sfingolipidy sprzyjają tworzeniu się blaszek miażdżycowych, ujawnia inną stronę chorób sercowo-naczyniowych, oprócz cholesterolu.
Wyniki opublikowane w Metabolizm komórkowy 14 listopada 2024 r. otworzą zupełnie nową drogę potencjalnych celów dla leków, które pozwolą zaradzić tym chorobom i niekorzystnym zdarzeniom zdrowotnym, takim jak udar czy zawał serca.
Rola tłuszczów trans i sfingolipidów
„Tłuszcz jest głównym składnikiem naszej diety, a wiadomo, że spożywanie tłuszczów trans powoduje choroby serca. Wykorzystaliśmy to zjawisko, aby zrozumieć mechanizmy biologiczne, które narażają nas na ryzyko” – mówi starszy autor Christian Metallo, profesor i kierownik katedry Daniela i Martiny Lewisów w Salk. „Przeprowadzono wiele badań sprawdzających, w jaki sposób tłuszcze trans zwiększają ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, ale zawsze wraca to do cholesterolu. Chcieliśmy przyjrzeć się inaczej, pomijając cholesterol jako czynnik, i znaleźliśmy enzym i szlak istotny dla chorób sercowo-naczyniowych, które możemy potencjalnie ukierunkowane terapeutycznie.”
Kiedy tłuszcze z diety dostają się do organizmu poprzez żywność, którą jemy, muszą zostać posortowane i przetworzone w związki zwane lipidytakie jak trójglicerydy, fosfolipidy, cholesterol lub sfingolipidy. Lipoproteiny — takie jak znane HDL, LDL i VLDL — służą do transportu tych lipidów przez krew.
Sfingolipidy stały się użytecznymi biomarkerami chorób takich jak ASCVD, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, otyłość, cukrzyca, neuropatia obwodowa i neurodegeneracja. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób włączenie różnych tłuszczów z diety do sfingolipidów prowadzi do rozwoju ASCVD.
W szczególności badaczy ciekawiło, w jaki sposób przetwarzanie tłuszczów trans w sfingolipidy może powodować powstawanie blaszek miażdżycowych. Zastanawiali się, czy sfingolipidy powstające w wątrobie mogą wpływać na wydzielanie do krwiobiegu lipoprotein, takich jak VLDL, które w nadmiarze powodują zatory tętnicze?
O losie tłuszczu w diecie często decyduje białko, które go metabolizuje, wyjaśnia Metallo, dlatego dla zespołu Salka ważne było, aby najpierw zbadać krajobraz metaboliczny, który w pierwszej kolejności tworzy sfingolipidy. Rozpoczęli swoje badania od białka zwanego SPT, które działa jak śluza regulująca syntezę sfingolipidów z cząsteczek tłuszczu i aminokwasy (inne elementy budulcowe komórek), takie jak seryna.
Porównanie tłuszczów Cis i Trans
Zespół podejrzewał, że tłuszcze trans są włączane do sfingolipidów poprzez SPT, co z kolei może sprzyjać nadmiernemu wydzielaniu lipoprotein do krwiobiegu, co powoduje ASCVD.
Aby przetestować swoją teorię, porównali przetwarzanie dwóch różnych tłuszczów, cis tłuszcze i przeł tłuszcze. Różnica między nimi sprowadza się do umieszczenia wodoru atom; tłuszcze cis, występujące w naturalnych produktach spożywczych, takich jak ryby czy orzechy włoskie, mają załamanie w swojej strukturze spowodowane przez dwa sąsiadujące ze sobą atomy wodoru, podczas gdy tłuszcze trans, występujące w przetworzonej żywności, takiej jak margaryna czy cokolwiek smażonego, mają strukturę o prostym łańcuchu spowodowaną przez dwa przeciwstawne atomy wodoru. Co ważne, załamanie tłuszczów cis oznacza, że nie można ich ciasno upakować, co jest pozytywną cechą pozwalającą uniknąć nieprzeniknionych zatorów.
Aby odpowiedzieć na pytanie, badacze połączyli manipulację dietą na mysim modelu ze śledzeniem metabolizmu, interwencjami farmakologicznymi i analizami fizjologicznymi, aby odpowiedzieć na pytanie: jaki jest związek między tłuszczami trans, sfingolipidami i ASCVD?
„Odkryliśmy, że włączenie tłuszczów trans w procesie SPT zwiększa wydzielanie lipoprotein z wątroby, co z kolei sprzyja tworzeniu się blaszek miażdżycowych” – mówi pierwsza autorka Jivani Gengatharan, badaczka ze stopniem doktora w laboratorium Metallo. „To podkreśla metabolizm sfingolipidów jako kluczowy węzeł w postępie chorób sercowo-naczyniowych powodowany przez określone tłuszcze zawarte w diecie”.
Rozpoczynając od komórek na szalkach Petriego, zespół sprawdził, czy tłuszcze trans czy cis są preferencyjnie metabolizowane przez SPT i okazało się, że SPT preferowały tłuszcze trans. Co więcej, SPT skupiało się na tłuszczach trans, co powodowało dalsze wydzielanie sfingolipidów, które mogło następnie powodować tworzenie się płytek.
Wyniki eksperymentów i implikacje
Następnie przeszli z płytek Petriego na myszy, a Gengatharan zaprojektował identyczną dietę zawierającą wysoką zawartość tłuszczów trans lub cis, ale niewielką ilość cholesterolu, i karmił nimi myszy przez 16 tygodni. W końcu zaobserwowali, że myszy na diecie bogatej w tłuszcze trans wytwarzały sfingolipidy pochodzące z tłuszczów trans, które sprzyjały wydzielaniu VLDL z wątroby do krwioobiegu. To z kolei przyspiesza odkładanie się blaszek miażdżycowych i rozwój stłuszczenia wątroby insulina rozregulowanie. Z drugiej strony myszy na diecie bogatej w tłuszcze cis doświadczyły krótkotrwałych, mniej szkodliwych skutków, takich jak przyrost masy ciała.
Aby dokładniej zbadać te skutki, zahamowali SPT, aby sprawdzić, czy mogą ograniczyć negatywne skutki tłuszczów trans u myszy, stwierdzając, że zmniejszenie aktywności SPT zrobił zmniejszyć miażdżycę wywołaną tłuszczami trans. Zdaniem Metallo odkrycia te sprawiają, że szlak syntezy sfingolipidów poprzez SPT staje się krytycznym celem dalszych terapii ASCVD.
„Gdy lepiej zrozumiemy identyfikację i pomiary różnorodnych cząsteczek krążących w naszym organizmie oraz sposób, w jaki są one metabolizowane, będziemy mogli poczynić ogromne postępy w zakresie odpowiedniego personalizowania medycyny” – mówi Metallo. „Na razie polecam wszystko z umiarem – każdy z nas ma swoją dietę, genetykę i predyspozycje. Badając i rozumiejąc te czynniki, możemy poszerzyć naszą wiedzę i poszerzyć możliwości leczenia w przyszłości”.
Jedna konkretna podjednostka SPT wydała się naukowcom przedmiotem przyszłych badań, ponieważ zespół podejrzewa, że jest odpowiedzialna za selektywne wypluwanie niebezpiecznych lipidów z wątroby. Zespół ma nadzieję, że skupiając uwagę na SPT, pojawią się nowe plany rozwoju leków niezawierających statyn, służących do leczenia i zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym.
Pomimo ogłoszenia przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) planu wyeliminowania tłuszczów trans z dostaw żywności do końca 2023 r., w 2024 r. prawie 4 miliardy ludzi będzie nadal zagrożonych z powodu nieprzestrzegania przez kraje najlepszych praktyk WHO. Zespół ma nadzieję, że ich praca może zmienić życie osób nadal zagrożonych.
Odniesienie: „Zmieniony przepływ biosyntezy sfingolipidów i handel lipoproteinami przyczyniają się do miażdżycy wywołanej tłuszczami trans” Jivani M. Gengatharan, Michal K. Handzlik, Zoya Y. Chih, Maureen L. Ruchhoeft, Patrick Secrest, Ethan L. Ashley, Courtney R Green, Martina Wallace, Philip LSM Gordts i Christian M. Metallo, 14 listopada 2024, Metabolizm komórkowy.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016
Inni autorzy to Zoya Chih, Maureen Ruchhoeft i Ethan Ashley z Salk; Michał Handzlik i Courtney Green z Salk i Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego; Patrick Secrest i Philip Gordts z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego; i Martina Wallace z University College Dublin.
Prace wsparł m.in Narodowe Instytuty Zdrowia (R01CA234245), Fundacja Aileen S. Andrew i Fundacja Mary K. Chapman.
