Za pomocą najnowocześniejszego sekwencjonowania pojedynczych komórek naukowcy zidentyfikowali wczesne mutacje genetyczne w komórkach piersi zdrowych kobiet, które mogą prowadzić do raka piersi, zwłaszcza u osób z grupy wysokiego ryzyka.
Naukowcy z Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej (UBC), BC Cancer, Harvard Medical School i Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) zidentyfikowali potencjalne wczesne genetyczne korzenie raka piersi: mutacje nowotworopodobne występujące w komórkach zdrowych kobiet.
W nowym badaniu międzynarodowi współpracownicy przeanalizowali genomy ponad 48 000 pojedynczych komórek piersi kobiet zdrowych, stosując nowatorskie techniki dekodowania genów pojedynczych komórek. Chociaż zdecydowana większość komórek wyglądała normalnie, prawie wszystkie kobiety miały niewielką liczbę komórek piersi – około 3 procent – noszących zmiany genetyczne powszechnie kojarzone z rakiem.
Wyniki opublikowane w Genetyka naturysugerują, że te rzadkie anomalie genetyczne mogą stanowić jedne z najwcześniejszych etapów serii zdarzeń, które mogą zakończyć się rozwojem raka piersi.
Ciche mutacje genetyczne i ich implikacje
„To uderzające widzieć, jak mutacje nowotworowe zachodzą cicho i na małych poziomach w komórkach całkowicie zdrowych kobiet” – powiedział główny autor, dr Samuel Aparicio, profesor patologii i medycyny laboratoryjnej na wydziale medycyny UBC, wybitny naukowiec z BC Rak i kanadyjska katedra badań w dziedzinie onkologii molekularnej. „Chociaż zmiany te same w sobie są nieszkodliwe, mogą stanowić podstawowy element składowy raka piersi. Dzięki dalszym badaniom nad powstawaniem i akumulacją tych mutacji moglibyśmy potencjalnie opracować nowe, ratujące życie strategie zapobiegawcze, podejścia terapeutyczne i drogi wczesnego wykrywania”.
Mutacje, zwane zmianami liczby kopii, obejmują duplikację lub utratę dużych segmentów DNA. W większości przypadków naturalne mechanizmy naprawy DNA organizmu korygują te zmiany. Jeśli jednak organizm nie wykryje tych zmian ani nie zainicjuje naprawy, mutacje mogą się kumulować i z czasem prowadzić do raka.
Na potrzeby badania naukowcy starali się poznać częstość występowania zmian liczby kopii w prawidłowej tkance. Zbadali dziesiątki tysięcy komórek piersi od 28 kobiet, korzystając z zaawansowanej technologii sekwencjonowania genów pojedynczych komórek opracowanej przez badaczy z UBC i BC Cancer, znanej jako DLP+.
Chociaż u większości badanych kobiet zmiany genetyczne wykryto na bardzo niskim poziomie, wykryto je jedynie w komórkach światła wyściełających zraziki i przewody, którymi mleko przepływa przez pierś, a nie w powiązanych komórkach kurczliwych.
„Ponieważ uważa się, że komórki światła są komórkami pochodzenia wszystkich głównych typów raka piersi, fakt, że te zmiany genetyczne specyficznie kumulują się w komórkach światła, stanowi dodatkowe wsparcie dla hipotezy, że zmiany te mogą pobudzać lub predysponować te komórki do raka rozwoju” – powiedziała współautorka dr Joan Brugge, profesor biologii komórki w Harvard Medical School. „To badanie stanowi ważny krok w naszym wspólnym dążeniu jako naukowców do zrozumienia najwcześniejszych wydarzeń w rozwoju raka piersi. Te spostrzeżenia mogą pomóc w naszych wysiłkach na rzecz opracowania nowych, skuteczniejszych strategii zapobiegania i monitorowania osób z wysokim ryzykiem zachorowania na raka”.
Osoby wysokiego ryzyka i ekstremalne mutacje
Większość zmutowanych komórek zawierała tylko jedną lub dwie zmiany w liczbie kopii, a wiadomo, że do powstania nowotworu potrzeba wielu mutacji. Jednakże u niektórych kobiet noszących warianty genetyczne BRCA1 i BRCA2 wysokiego ryzyka badacze zaobserwowali kilka „ekstremalnych” przykładów komórek wykazujących sześć lub więcej takich dużych zmian genetycznych.
Te ekstremalne komórki mogą stanowić kolejny krok w procesie rozwoju nowotworu, sugerując potencjalną ścieżkę progresji od komórek prawidłowych do komórek nowotworopodobnych u osób z grupy wysokiego ryzyka.
„Aby zbadać to zjawisko, zastosowaliśmy metodę pierwotnie opracowaną do badania niestabilności genomu w nowotworach, zapewniając kompleksowy obraz zmian liczby kopii na poziomie pojedynczej komórki” – mówi dr Sohrab Shah, kierownik katedry onkologii obliczeniowej Nicholls-Biondi i Szef Onkologii Obliczeniowej w MSK. „Nasze podejście obliczeniowe pozwoliło nam ponadto zidentyfikować i przeanalizować te rzadkie zdarzenia, które nie są widoczne w standardowych testach sekwencjonowania”.
Naukowcy twierdzą, że badanie rodzi nowe, ważne pytania dotyczące natury rozwoju raka piersi, w tym tego, w jaki sposób mutacje kumulują się i w jakim przedziale czasowym oraz dlaczego mutacje występują tylko w komórkach światła. Sugeruje również, że badanie zmian liczby kopii w innych narządach może ujawnić rozwój i postęp innych form raka oraz leżące u ich podstaw czynniki ryzyka.
„Odpowiedź na te pytania może pomóc w lepszym zrozumieniu ryzyka zachorowania na raka oraz sposobach lepszego wykrywania raka i leczenia go u osób z grupy wysokiego ryzyka” – mówi dr Aparicio.
Pierwszymi autorami badania są Vinci Au, który kierował sekwencjonowaniem genomu pojedynczej komórki w Aparicio Lab, dr Michael Oliphant, który kierował izolacją komórek w laboratorium w Brugge, oraz dr Marc Williams, który kierował obliczeniową analizą genomu w Shah Laboratorium.
Odniesienie: „Komórki nabłonka światła piersi nosicieli i nienosicieli mutacji BRCA1 lub BRCA2 są siedliskiem częstych zmian liczby kopii raka piersi” Marc J. Williams, Michael UJ Oliphant, Vinci Au, Cathy Liu, Caroline Baril, Ciara O’Flanagan, Daniel Lai, Sean Beatty, Michael Van Vliet, Jacky CH Yiu, Lauren O’Connor, Walter L. Goh, Alicia Pollaci, Adam C. Weiner, Diljot Grewal, Andrew McPherson, Klarisa Norton, McKenna Moore, Vikas Prabhakar, Shailesh Agarwal, Judy E. Garber, Deborah A. Dillon, Sohrab P. Shah, Joan S. Brugge i Samuel Aparicio, 20 listopada 2024 r., Genetyka natury.
DOI: 10.1038/s41588-024-01988-0
Badanie było wspierane przez Fundację Graya, Narodowy Instytut Raka Stanów Zjednoczonych, Fundację BC Cancer Foundation i Centrum Onkologii Obliczeniowej Halvorsen.
