Nowe badania podważają pogląd, że nowotwory działają jako jednostki „dwóch prędkości”.
Naukowcy z Uniwersytetu w Kolonii i Centrum Regulacji Genomu (CRG) w Barcelonie wykazali, że rak rośnie konsekwentnie w całej swojej masie, zamiast koncentrować się na zewnętrznych krawędziach. Opublikowano w czasopiśmie e-Życiebadanie to podważa ugruntowane przekonania na temat mechanizmów wzrostu i rozprzestrzeniania się raka.
„Kwestionujemy pogląd, że guz jest jednostką „dwóch prędkości” z szybko dzielącymi się komórkami na powierzchni i wolniejszą aktywnością w rdzeniu. Zamiast tego pokazujemy, że są to równomiernie rosnące masy, w których każdy region jest równie aktywny i ma potencjał do przechowywania agresywnych mutacji” – mówi dr Donate Weghorn, współautorka badania i badaczka w Centrum Regulacji Genomu w Barcelonie.
„Nasze odkrycia mają wpływ na ewolucję nowotworu. Ciągły przepływ umierających i zastępowanych przez nowe komórek w całej objętości guza daje nowotworowi wiele możliwości w zakresie innowacji ewolucyjnych, takich jak ucieczka przed nadzorem immunologicznym” – wyjaśnia prof. Johannes Berg, współautor badania i badacz na Uniwersytecie z Kolonii.
Stare teorie wzrostu nowotworu
Przez ostatnie pięćdziesiąt lat badacze stawiali hipotezę, że guzy rosną szybciej na zewnętrznych krawędziach. Uważa się, że komórki rakowe na powierzchni mają naturalną przewagę w porównaniu z komórkami znajdującymi się głęboko w środku. Na przykład komórki obwodowe mają lepszy dostęp do składników odżywczych i tlenu z otaczających je zdrowych tkanek. Łatwiej też mogą pozbyć się śmieci.
W miarę wzrostu guza jego środek coraz bardziej oddala się od naczyń krwionośnych w obszarze, w którym rośnie. Komórki w rdzeniu guza otrzymują coraz mniej tlenu i składników odżywczych. Komórki znajdują się również pod większym ciśnieniem mechanicznym, a kompresja ogranicza ich zdolność do podziału.
Pomimo tej teorii badanie wykazało, że nowotwory rosną w całej swojej masie. Naukowcy dokonali tego odkrycia dzięki genomice przestrzennej – technice stosowanej do badania informacji genetycznej komórek w ich dokładnych lokalizacjach w tkance. Uzyskali dane z poprzednich badań, podczas których pobrano setki małych próbek z różnych części nowotworów wątroby, zarówno w przestrzeni dwu-, jak i trójwymiarowej. Zapewniło to szczegółową mapę mutacji w całym guzie.
Przyjrzeli się mutacjom w każdej próbce i opracowali metodę pomiaru kierunku i rozprzestrzeniania się tych mutacji, umożliwiającą badaczom obliczenie kątów między pozycjami komórek rodzicielskich i ich zmutowanego potomstwa. W modelu wzrostu powierzchni kąty te byłyby skierowane na zewnątrz.
Zamiast tego naukowcy odkryli, że kąty są równomiernie rozłożone we wszystkich kierunkach, wykazując równomierny wzrost w całym guzie.
Mutacje i wzrost nowotworu
W badaniu sprawdzano także, w jaki sposób mutacje rozprzestrzeniają się w obrębie guza. Jeśli komórki nowotworowe rosły głównie na krawędziach, mutacje byłyby bardziej skupione. Odkryli, że mutacje są rozproszone, co sugeruje, że komórki dzieliły się w całym guzie.
Aby dokładniej potwierdzić swoje ustalenia, naukowcy wykorzystali symulacje komputerowe do stworzenia różnych wirtualnych guzów, niektórych ze wzrostem powierzchniowym, a innych ze wzrostem objętości. Naukowcy porównali wzorce mutacji z symulacji z wzorcami znalezionymi w danych dotyczących prawdziwego nowotworu. Odkryli, że wzorce mutacji w rzeczywistych guzach odpowiadają wzorcom z symulacji wzrostu objętości, ale nie symulacjom wzrostu powierzchni.
Jednym z ograniczeń badania jest to, że skupiało się ono na raku wątroby, zatem ustalenia mogą nie mieć uniwersalnego zastosowania do wszystkich typów nowotworów. Kolejnym ograniczeniem jest to, że badanie dostarcza głównie informacji na temat wczesnych stadiów wzrostu nowotworu, co może nie w pełni uchwycić zachowanie większych typów nowotworów lub nowotworów z przerzutami.
„Pojawienie się mutantów powodujących oporność na terapię jest ważnym aspektem mającym znaczenie kliniczne. Nasza praca skupia się na wzroście guza we wczesnym stadium, ale rozszerzenie badań na mutacje powstające w późnym stadium może nam powiedzieć więcej o tych mutacjach i o tym, dlaczego ostatecznie udaremniają one wiele podejść terapeutycznych” – podsumowuje dr Berg.
Odniesienie: „Pobieranie próbek o dużej gęstości ujawnia wzrost objętości guzów ludzkich” Arman Angaji, Michel Owusu, Christoph Velling, Nicola Dick, Donate Weghorn i Johannes Berg, 3 października 2024 r., e-Życie.
DOI: 10.7554/eLife.95338.2
