Dopamina i serotonina współpracować, choć w opozycji, aby zrównoważyć poszukiwanie nagrody i myślenie długoterminowe. Badania Stanforda sugerują, że skupienie się na tej zależności mogłoby ulepszyć leczenie zaburzeń takich jak uzależnienia i depresja.
Jeśli słyszałeś o dwóch chemicznych neuroprzekaźnikach mózgu, prawdopodobnie tak jest dopamina i serotonina. Nieważne, że glutaminian i GABA wykonują większość pracy — to urok dopaminy jako „substancji wywołującej przyjemność” i serotoniny jako delikatnego stabilizatora nastroju, który trafia na wszystkie pierwsze strony gazet.
Oczywiście nagłówki w większości błędnie to przedstawiają. Rola dopaminy w kształtowaniu zachowania wykracza daleko poza proste pojęcia, takie jak „przyjemność” lub nawet „nagroda”. A fakt, że leki przeciwdepresyjne z grupy SSRI zwiększające poziom serotoniny zaczynają działać tygodniami lub miesiącami, sugeruje, że to nie natychmiastowy skok poziomu serotoniny wywołuje depresję, ale jakieś wciąż tajemnicze przesunięcie w dalszych obwodach mózgowych.
Nowe badanie przeprowadzone przez Wu Tsai Neurosciences Institute w Stanford ujawnia kolejny nowy aspekt tych cząsteczek zarządzających nastrojem. Badania opublikowane w Naturapo raz pierwszy dokładnie pokazuje, jak dopamina i serotonina współdziałają ze sobą – a ściślej mówiąc, w opozycji – kształtując nasze zachowanie.
„Oprócz tego, że dopamina i serotonina wpływają na nasze codzienne zachowanie, są one powiązane z wieloma różnymi zaburzeniami neurologicznymi i psychiatrycznymi: uzależnieniami, autyzmem, depresją, schizofrenią, chorobą Parkinsona i innymi” – stwierdził starszy autor badania Robert Malenka, profesor Pritzkera psychiatrii i nauk behawioralnych na Uniwersytecie Stanforda. „Jeśli mamy osiągnąć postęp w leczeniu tych zaburzeń, niezwykle istotne jest dla nas zrozumienie ich interakcji”.
Teoria: dopamina i serotonina są ważne w kształtowaniu zachowania – ale w jaki sposób?
Badania od dawna wykazały, że dopamina i serotonina odgrywają kluczową rolę w uczeniu się i podejmowaniu decyzji gatunek. Jednak dokładne wzajemne oddziaływanie między tymi neuroprzekaźnikami pozostaje niejasne. Podczas gdy dopamina wiąże się z przewidywaniem i poszukiwaniem nagrody, serotonina wydaje się łagodzić te impulsy i promować długoterminowe myślenie.
Pojawiły się dwie główne teorie: „hipoteza synergii”, która sugeruje, że dopamina odpowiada za krótkoterminowe nagrody, podczas gdy serotonina zarządza długoterminowymi korzyściami, oraz „hipoteza przeciwności”, która proponuje, że obie działają jako przeciwstawne siły równoważące nasze decyzje, przy czym dopamina nalega natychmiastowe działanie, podczas gdy serotonina zaleca cierpliwość.
To nowe badanie ze Stanford, będące częścią inicjatywy NeuroChoice Wu Tsai Neuro, stanowi pierwszy bezpośredni test eksperymentalny tych konkurencyjnych hipotez.
Eksperyment: podwójna kontrola dopaminy i serotoniny podczas uczenia się skojarzeniowego
Zespół badawczy kierowany przez studenta Daniela Cardozo Pinto stworzył specjalnie zaprojektowane myszy, które umożliwiły im obserwację i kontrolę zarówno układu dopaminy, jak i serotoniny u tego samego zwierzęcia.
To innowacyjne podejście pomogło im określić, gdzie te dwa systemy oddziałują w mózgu – szczególnie w obszarze limbicznym zwanym jądrem półleżącym, które odgrywa kluczową rolę w emocjach, motywacji i przetwarzaniu nagród.
„To był bardzo wymagający technicznie projekt, który wymagał od nas opracowania nowych strategii rejestrowania i manipulowania aktywnością wielu neuromodulatorów jednocześnie u przytomnych, zachowujących się zwierząt” – powiedział Cardozo Pinto. Dodał jednak: „Nie wytrzymałem, ponieważ mocno podejrzewałem, że między układami dopaminy i serotoniny będą zachodzić fascynujące interakcje, które zostały przeoczone w innych badaniach, które skupiały się tylko na jednym neuromodulatorze na raz, i okazało się, że to właśnie było to. sprawa.”
Cardozo Pinto i współpracownicy wykorzystali swoje nowe, innowacyjne narzędzia do obserwacji, jak zmieniają się sygnały dopaminy i serotoniny w jądrze półleżącym, gdy myszy nauczyły się łączyć dźwięk i migające światło ze słodką nagrodą. Odkryli, że układy dopaminy i serotoniny zareagowały w przeciwnych kierunkach — sygnalizacja dopaminy wzrosła w odpowiedzi na nagrodę, podczas gdy sygnalizacja serotoniny spadła.
Następnie badacze zastosowali manipulację optogenetyczną (technikę wykorzystującą światło do kontrolowania genetycznie zmodyfikowanych neuronów), aby selektywnie osłabić normalną sygnalizację każdego układu – osobno lub w połączeniu – podczas uczenia się poprzez nagrodę.
Jak można było przewidzieć, biorąc pod uwagę historię badań łączących te systemy sygnalizacyjne z nauką nagradzającą, blokowanie zarówno sygnalizacji dopaminy, jak i serotoniny uniemożliwiło myszom powiązanie sygnałów dźwiękowych i świetlnych z nagrodą słodką. Co bardziej zaskakujące, samo przywrócenie sygnalizacji dopaminy lub serotoniny nie wystarczyło, aby zwierzęta mogły się ponownie uczyć. Tylko wtedy, gdy oba systemy były online, zwierzęta mogły z powodzeniem wykorzystywać sygnały do przewidywania nadejścia nagrody.
„Najbardziej zaskakujący i zapadający w pamięć moment w projekcie nastąpił, gdy przeprowadziłem swój pierwszy eksperyment optogenetyczny, podczas którego testowałem, czy myszy wolą doświadczenie zastrzyku dopaminy, spadku serotoniny, czy może jedno i drugie na raz” – wspomina Cardozo Pinto. „Umieściliśmy myszy w pudełku i połączyliśmy różne części pudełka z każdym z tych doświadczeń, aby myszy mogły głosować stopami, które doświadczenie preferują. Nigdy nie zapomnę dreszczu emocji, jaki towarzyszył mi, gdy pod koniec eksperymentu wszedłem do pokoju i zobaczyłem wszystkie myszy z boku pudełka, reprezentujące obie manipulacje razem. W nauce bardzo rzadko zdarza się uzyskać wynik tak uderzający, że można go natychmiast zobaczyć, i był to nasz pierwszy bezpośredni dowód potwierdzający istniejącą od kilkudziesięciu lat hipotezę o przeciwstawności dopaminy i serotoniny”.
Na horyzoncie: choreografia dopaminy i serotoniny w celu poprawy leczenia psychiatrycznego
Odkrycia sugerują, że dopamina i serotonina współpracują ze sobą, ale w przeciwny sposób, pomagając mózgowi uczyć się na podstawie nagród – twierdzą naukowcy.
Na podstawie swoich wyników proponują, że te dwa systemy działają trochę jak pedał przyspieszenia i hamulce w samochodzie. Dopamina zachęca do poszukiwania nagrody, sygnalizując, kiedy wszystko jest lepsze niż oczekiwano, tworząc sygnał „start”. Dla kontrastu, serotonina wydaje się hamować ten proces, tworząc sygnał „stop” lub „czekaj”, co potencjalnie pomaga nam zachować większą cierpliwość i brać pod uwagę długoterminowe konsekwencje, a nie tylko natychmiastowe nagrody. Badanie sugeruje, że skuteczne uczenie się wymaga zarówno sygnału „start” pochodzącego od dopaminy, jak i sygnału „czekaj” pochodzącego od serotoniny, aby organizm właściwie ocenił i zareagował na satysfakcjonujące możliwości.
Odkrycia mają również wpływ na zaburzenia związane z dysfunkcją dopaminy i serotoniny, takie jak uzależnienia, w przypadku których nadwrażliwość dopaminergiczna i deficyty serotoninergiczne przyczyniają się do kompulsywnego poszukiwania nagrody, a także w przypadku zaburzeń nastroju, w tym depresji i lęku, gdzie zmniejszona sygnalizacja serotoninowa może upośledzać elastyczność behawioralną i długotrwałe planowanie terminowe.
„W miarę jak rola dopaminy w uczeniu się poprzez nagrodę staje się coraz bardziej jasna, układ dopaminowy stał się naturalnym miejscem rozpoczęcia badań nad chorobami związanymi z zakłóconym przetwarzaniem nagrody, takimi jak uzależnienie i depresja” – powiedział Cardozo Pinto. „Nasza praca pokazująca, że układy dopaminy i serotoniny tworzą układ hamulca gazowego w zamian za nagrodę, sugeruje, że przyszłe prace będą owocne skupienie się na względnej równowadze między tymi dwoma układami”.
Na przykład w leczeniu uzależnień terapie mogą mieć na celu tłumienie nadaktywnej sygnalizacji dopaminowej przy jednoczesnym zwiększeniu aktywności serotoniny. W przypadku depresji celem może być wzmocnienie obu systemów w celu poprawy motywacji i długoterminowego planowania.
Co więcej, postęp techniczny, jakiego dokonał zespół w celu przeprowadzenia tego badania, może mieć długotrwałe zastosowanie w badaniach neurologicznych – dodała Malenka. „Nowe metodologie, które opracowaliśmy na potrzeby tego badania, można teraz zastosować do wielu fascynujących pytań związanych z tym, w jaki sposób mózg pośredniczy w zachowaniach adaptacyjnych i co dzieje się nie tak w tych układach neuromodulacyjnych podczas powszechnych zaburzeń mózgu, takich jak uzależnienia, depresja i zaburzenia ze spektrum autyzmu. ”
Odniesienie: „Kontrola wzmocnienia przez dopaminę i serotoninę przez przeciwnika” autorstwa Daniela F. Cardozo Pinto, Matthew B. Pomrenze, Michaela Y. Guo, Gavina C. Touponse, Allena PF Chena, Brandona S. Bentzleya, Neira Eshela i Roberta C. Malenka, 25 listopada 2024 r., Natura.
DOI: 10.1038/s41586-024-08412-x
Finansowanie: Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH) granty (K99DA056573, K08MH123791), stypendium NSF Graduate Research Fellowship, stypendium HHMI Gilliam Fellowship for Advanced Study, stypendium dla młodych badaczy Brain & Behaviour Foundation, nagroda Burroughs Wellcome Fund Career Award dla naukowców zajmujących się medycyną, most Fundacji Simonsa do niepodległości Nagroda, fundusze filantropijne przekazane Laboratorium Nancy Pritzker na Uniwersytecie Stanforda, Berg Program stypendialny w Stanford School of Medicine oraz nagrodę pilotażową inicjatywy NeuroChoice Initiative Wu Tsai Neurosciences Institute.
Konfliktowe interesy: Eshel jest konsultantem firmy Boehringer Ingelheim. Bentzley jest współzałożycielem Magnus Medical. Malenka zasiada w naukowych radach doradczych MapLight Therapeutics, MindMed i Aelis Farma.
