Dynamika mitofagii zmienia się wraz z wiekiem, szczególnie w wieku średnim, wpływając na zdrowie mózgu i starzenie się. Odkrycia te dostarczają wiedzy na temat opracowywania terapii chorób neurodegeneracyjnych.
Mitochondria, często określane jako elektrownie naszych komórek, odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu zdrowia komórek. Po uszkodzeniu organelle te są usuwane w procesie recyklingu zwanym mitofagią, który jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania długowiecznych komórek, szczególnie w mózgu. Upośledzona mitofagia jest silnie powiązana z zaburzeniami neurodegeneracyjnymi, takimi jak Alzheimera i chorobę Parkinsona, podkreślając jej znaczenie jako celu dla odkrywania leków i postępu terapeutycznego.
Nowe badania przeprowadzone w laboratorium McWilliams na Uniwersytecie w Helsinkach, prowadzone przez doktorantkę Annę Rappe, mgr inż., ujawniają zmieniający się i nieoczekiwany krajobraz mitofagii w różnych typach komórek mózgowych podczas procesu starzenia.
Na przykład poziom mitofagii wzrósł w wyspecjalizowanym obszarze mózgu myszy odpowiedzialnym za ruch w miarę starzenia się zwierząt, podczas gdy w komórkach mózgowych związanych z pamięcią mitofagia najpierw wzrosła, a następnie gwałtownie spadła w starszym wieku. Odkrycia te wskazują, że wiek średni jest kluczowym punktem zwrotnym zdrowego starzenia się mózgu, oferując nowatorski wgląd w mechanizmy molekularne podtrzymujące funkcjonowanie mózgu ssaków.
Innym kluczowym wnioskiem z badania było to, że niektóre lizosomy – struktury odpowiedzialne za rozkład odpadów komórkowych – tracą kwasowość wraz ze starzeniem się mózgu. Ta ekscytująca obserwacja jest zgodna ze zmianami obserwowanymi w modelach choroby Alzheimera, co sugeruje, że procesy obserwowane podczas normalnego starzenia mogą ulec zaostrzeniu w przypadku rozwoju chorób neurodegeneracyjnych. Wyniki podważają wcześniejsze założenia, że mitofagia po prostu maleje wraz z wiekiem u wszystkich gatunekco pokazuje, że u ssaków dłużej żyjących ten specjalny proces recyklingu jest znacznie bardziej dynamiczny i złożony.
Poprzednie badania, często wykorzystujące modele krótkotrwałe, takie jak drożdże i robaki, sugerowały, że poziom mitofagii spada w ciągu życia, co stanowi cechę charakterystyczną starzenia się. Jednakże badanie tego procesu w starzejącym się mózgu ssaków stanowi wyzwanie ze względu na złożoność tkanki mózgowej i ograniczenia tradycyjnych metod badawczych. Dopiero niedawno udostępniono narzędzia potrzebne do śledzenia mitofagii w różnych tkankach i narządach ssaków. W laboratorium McWilliamsa wykorzystano najnowocześniejsze narzędzia z zakresu genetyki myszy, optobiologii, neuronauki i zaawansowanego obrazowania, aby śledzić mitofagię w czasie w różnych typach komórek mózgowych. Ich wyniki podkreślają znaczenie opracowania nowych perspektyw w badaniu starzenia się mózgu u gatunków długowiecznych, przy czym wiek średni staje się okresem krytycznym dla zachowania funkcji mózgu.
Implikacje dla zrozumienia starzenia się mózgu w zdrowiu i chorobie
Profesor nadzwyczajny Thomas McWilliams, który nadzorował badanie, tak opisał te ustalenia w kontekście: „Nie ma wątpliwości, że mitofagia zmniejsza się u gatunków krócej żyjących. Chociaż mamy wspólne ważne geny i mechanizmy, tkanki długowiecznych ssaków ewoluowały pod różnymi presjami, aby sprostać różnym wyzwaniom. Nasza praca pokazuje, że mitofagia jest bardzo dynamiczna w starzejącym się mózgu myszy i sugeruje, że wiek średni to kluczowy okres dla zdrowia mózgu ssaków”.
Dodał, że chociaż w tej dziedzinie poczyniono postępy w zrozumieniu chorób neurodegeneracyjnych, wysoki wskaźnik niepowodzeń obecnych terapii podkreśla potrzebę opracowania nowych podejść.
„Nadal jest wiele do zrobienia, ale jesteśmy podekscytowani nowymi odkryciami, które zmieniają nasze rozumienie starzenia się mózgu. Razem z naszymi współpracownikami klinicznymi jesteśmy zaangażowani w rozwijanie tych badań w kierunku zastosowań bardziej skupionych na człowieku. Mamy nadzieję, że nasze obecne wyniki dadzą firmom i badaczom translacyjnym cenny plan działania, który pomoże przyspieszyć rozwój nowych terapii chorób mózgu”.
Odniesienie: „Profilowanie autofagii podłużnej mózgu ssaków ujawnia trwałą mitofagię podczas zdrowego starzenia się”, autorzy: Anna Rappe, Helena A Vihinen, Fumi Suomi, Antti J Hassinen, Homa Ehsan, Eija S Jokitalo i Thomas G Mc Williams, 4 października 2024 r., Dziennik EMBO.
DOI: 10.1038/s44318-024-00241-y
Badanie zostało dobrze przyjęte na arenie międzynarodowej, a Anna Rappe zdobyła nagrody na kilku spotkaniach, w tym na konferencji Nordic Autophagy Society w 2024 r. (nagroda EMBO Journal za najlepszy plakat, Islandia), sympozjum Anatomici Fenniae w 2024 r. (wspólna nagroda za najlepszą – Helsinki, Finlandia), a wcześniej na Forum FENS 2022 (Paryż, Francja) — największej w Europie konferencji poświęconej neuronaukom, kiedy prace te rozpoczęły się podczas jej studiów magisterskich na Uniwersytecie Laboratorium McWilliamsa (nagroda za najlepszy plakat). Na początku tego roku McWilliams otrzymała 1,12 mln euro od Fundacji Jane i Aatos Erkko na prowadzenie dalszych przełomowych badań nad specyficznymi dla człowieka mechanizmami autofagii.
Badanie prowadził profesor nadzwyczajny Thomas McWilliams i jego zespół na Uniwersytecie w Helsinkach, przy istotnym wspólnym wkładzie dr Heleny Vihinen i dr Eiji Jokitalo z Oddziału Mikroskopii Elektronowej HiLIFE oraz dr Anttiego Hassinena z FIMM HCA Unit.
