Sygnały bólowe przemieszczają się przez układ nerwowy za pomocą białek zwanych kanałami wapniowymi, które odgrywają kluczową rolę w tym procesie. Naukowcy z Uniwersytetu Linköping w Szwecji zidentyfikowali dokładną lokalizację określonego kanału wapniowego, który moduluje intensywność tych sygnałów. Odkrycie to może utorować drogę do opracowania skuteczniejszych leków o mniejszej liczbie skutków ubocznych, stosowanych w leczeniu bólu przewlekłego.
Wrażenia bólowe i związane z nimi informacje przekazywane są głównie przez układ nerwowy w postaci sygnałów elektrycznych. Jednak w krytycznych momentach sygnały te przekształcają się w sygnały biochemiczne przenoszone przez określone cząsteczki. Aby opracować przyszłe leki przeciwbólowe, badacze potrzebują szczegółowej wiedzy na temat procesów molekularnych biorących udział w tej konwersji.
Kiedy sygnał elektryczny dociera do końca jednej komórki nerwowej, jest przekształcany w sygnał biochemiczny w postaci wapnia. Z kolei wzrost poziomu wapnia powoduje uwalnianie cząsteczek sygnalizacyjnych zwanych neuroprzekaźnikami. Ten sygnał biochemiczny jest odbierany przez następną komórkę nerwową, która przekształca go z powrotem w energię elektryczną. Wzdłuż tego łańcucha przekazywania informacji w układzie nerwowym szczególnie interesująca jest jedna klasa białek: kanały wapniowe wrażliwe na napięcie. Kanały te przypominają maszyny molekularne, które wyczuwają sygnały elektryczne, a następnie otwierają się, umożliwiając przepływ wapnia do komórki nerwowej.
W obecnym badaniu naukowcy z Uniwersytetu w Linköping skupili się na specyficznym typie kanału wapniowego zwanego CaV2.2, który bierze udział w przekazywaniu sygnałów bólowych. W rzeczywistości kanały te są bardziej aktywne podczas bólu przewlekłego. Są one szczególnie zlokalizowane na końcach komórek nerwów czuciowych.
Leki tłumiące ich działanie zmniejszają przekazywanie sygnałów bólowych z komórek nerwów czuciowych do mózgu. Takie leki istnieją, ale jest pewien haczyk: lek całkowicie blokujący CaV2.2 ma tak poważne skutki uboczne, że należy go podawać bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego.
Leki zmniejszające liczbę CaV2.2, takie jak gabapentyna, nie łagodzą zbyt skutecznie bólu przewlekłego. Inną klasą leków wykorzystujących naturalny mechanizm zmniejszania zdolności CaV2.2 do reagowania na sygnalizację bólową są leki opioidowe, takie jak morfina i heroina. Chociaż są bardzo skuteczne w blokowaniu bólu, są również uzależniające i mogą powodować wyniszczające uzależnienie.
Badanie białek G i modulacji kanału wapniowego
„Kanały wapniowe są bardzo atrakcyjnymi celami leków w leczeniu bólu, ale dzisiejsze rozwiązania są niewystarczające” – mówi Antonios Pantazis, profesor nadzwyczajny na Wydziale Nauk Biomedycznych i Klinicznych Uniwersytetu w Linköping, który kierował badaniem opublikowanym w czasopiśmie Postęp nauki.
Naukowcy zbadali mechanizm, dzięki któremu opioidy zmniejszają aktywność CaV2.2. Od dawna wiadomo, że opioidy uwalniają cząsteczki zwane białkami G, które bezpośrednio wiążą się z kanałami wapniowymi i sprawiają, że stają się one „niechętne” do otwarcia. Ale jak to się dzieje?
„To tak, jakby sygnalizacja za pośrednictwem białka G powodowała, że kanał potrzebował większej „perswazji” – w postaci silniejszych sygnałów elektrycznych – do otwarcia. W naszym badaniu opisujemy na poziomie molekularnym, jak to się dzieje” – mówi Antonios Pantazis.
W kanale wapniowym znajdują się cztery tak zwane czujniki napięcia, które wykrywają elektryczne impulsy nerwowe. Kiedy napięcie jest wystarczająco wysokie, czujniki napięcia poruszają się i otwierają kanał, umożliwiając przepływ wapnia. Naukowcy wykorzystali maleńkie cząsteczki emitujące światło do wykrycia ruchu tych czujników napięcia w odpowiedzi na sygnały elektryczne. Odkryli, że białka G wpływają na działanie określonych czujników napięcia, ale nie na inne, przez co stają się one bardziej „niechętne” do wyczuwania sygnałów elektrycznych.
„Nasze odkrycie wskazuje na bardzo konkretną część dużego kanału wapniowego, na którą mogą oddziaływać leki nowej generacji, aby uśmierzyć ból w podobny sposób jak opioidy. Zamiast całkowicie blokować kanał wapniowy, co jest mniej wyrafinowaną metodą, można zaprojektować przyszłe leki tak, aby dostroić aktywność kanału wapniowego w sygnalizacji bólu” – mówi Antonios Pantazis.
Istnieje nadzieja, że przyszłe leki wpływające na kanał wapniowy CaV2.2 będą mogły zapewniać lepsze działanie przeciwbólowe i mniej skutków ubocznych.
Odniesienie: „Zależna od napięcia regulacja kanałów CaV2.2 (typu N) przez białko G” Michelle Nilsson, Kaiqian Wang, Teresa Mínguez-Viñas, Marina Angelini, Stina Berglund, Riccardo Olcese i Antonios Pantazis, 11 września 2024 r., Postęp nauki.
DOI: 10.1126/sciadv.adp6665
Badania zostały sfinansowane przy wsparciu Fundacji Knuta i Alice Wallenbergów za pośrednictwem Centrum Medycyny Molekularnej Wallenberg na Uniwersytecie w Linköping, Szwedzkiej Fundacji Mózgu, Szwedzkiej Rady ds. Badań, Narodowego Instytutu Ogólnych Nauk Medycznych i Lions Forskningsfond.
