Naukowcy zidentyfikowali nową rolę enzymu EZH2 w promowaniu postępu agresywnych, opornych na leczenie nowotworów prostaty.
Ich badanie sugeruje, że ukierunkowanie na alternatywne funkcje EZH2 mogłoby przywrócić skuteczność inhibitorów receptora androgenowego i zwiększyć potencjał immunoterapii w przypadku tych nowotworów, dając nową nadzieję pacjentom stojącym przed tą trudną diagnozą.
Nowe spojrzenie na opornego na leczenie raka prostaty
Naukowcy z Weill Cornell Medicine odkryli zaskakującą rolę enzymu EZH2 w napędzaniu agresywnego wzrostu guza w przypadku opornych na leczenie raków prostaty. Odkrycie to może utorować drogę nowym terapiom dla pacjentów z niewielką liczbą opcji i oznacza znaczny postęp w zrozumieniu, w jaki sposób zaawansowany rak prostaty staje się oporny na leczenie ukierunkowane na receptory androgenowe.
Rak prostaty jest jedną z głównych przyczyn zgonów związanych z nowotworami u mężczyzn, co roku w Stanach Zjednoczonych powoduje śmierć ponad 30 000 osób. Chociaż większość przypadków początkowo reaguje na terapie blokujące receptory androgenów, niektóre nowotwory adaptują się i przekształcają w wysoce agresywną, oporną na leczenie postać zwaną neuroendokrynnym rakiem prostaty. Wariant ten nie zależy już od sygnalizacji androgenów, co czyni go szczególnie trudnym w leczeniu. Zrozumienie, w jaki sposób i dlaczego następuje ta zmiana, jest obecnie najwyższym priorytetem dla badaczy i klinicystów.
Odsłonięcie mechanizmu oporu
Nowe badanie, prowadzone pod kierunkiem dr. Maria Diaz-Meco i Jorge Moscat, obaj Homer T. Hirst III profesorowie onkologii w patologii i członkowie Sandry i Edwarda Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine, opublikowano dzisiaj (20 listopada) w Komunikacja przyrodniczaodkryli, że brak białka zwanego PKCλ/ι w komórkach raka prostaty umożliwia EZH2 napędzanie agresywnego wzrostu, nawet przy obecności inhibitorów receptora androgenowego. Zwykle PKCλ/ι ogranicza aktywność EZH2.
Jednakże w komórkach z niedoborem PKCλ/ι leczonych inhibitorami receptora androgenowego wytwarzana jest alternatywna forma EZH2, która ma inną funkcję. Zamiast tłumić geny supresorowe nowotworu, ta forma EZH2 napędza szybką produkcję białek i aktywuje czynniki wzrostu, takie jak TGF-β, tworząc środowisko wokół guza, które sprzyja postępowi raka pomimo hamowania receptora androgenowego.
Potencjał nowych terapii raka prostaty
„To badanie ujawnia kluczowy mechanizm leżący u podstaw oporności na leczenie raka prostaty, sugerując nowe podejścia terapeutyczne” – stwierdziła dr Diaz-Meco. „Rozumiejąc rolę EZH2 w tym kontekście, być może będziemy w stanie ponownie uwrażliwić guzy na inhibitory receptorów androgenowych lub sprawić, że nowotwór stanie się podatny na leczenie celowane, takie jak immunoterapie”.
W badaniach przedklinicznych zespół skupił się na alternatywnych działaniach EZH2, aby ocenić potencjalne rozwiązania terapeutyczne. Odkryli, że hamowanie syntezy białek lub szlaku TGF-β skutecznie odwraca oporność w komórkach nowotworowych z niedoborem PKCλ/ι. Blokowanie alternatywnej funkcji EZH2 przywróciło wrażliwość na terapie receptorami androgenowymi, takie jak enzalutamid. Co więcej, ponieważ TGF-β jest powiązany z supresją immunologiczną w nowotworach, hamowanie tego szlaku mogłoby zwiększyć skuteczność immunoterapii, która jest metodą leczenia samego raka prostaty o ograniczonym sukcesie.
Naukowcy zauważyli, że brak PKCλ/ι stwarza wyjątkową podatność komórek nowotworowych, co sugeruje, że połączenie inhibitorów EZH2 z terapiami ukierunkowanymi na AR może znacząco hamować wzrost nowotworu. Ostrzegają jednak, że hamowanie EZH2 w nowotworach z wysokimi poziomami PKCl/i może czasami przeciwdziałać efektom terapeutycznym, podkreślając potrzebę precyzyjnie dostosowanych terapii dla pacjentów z obniżonymi poziomami PKCl/i. Biorąc pod uwagę złożoność szlaku EZH2, osiągnięcie starannej równowagi jest niezbędne, aby uniknąć odwrócenia korzyści z leczenia.
Implikacje dla badań klinicznych
Badanie to stanowi podstawę do badań klinicznych łączących inhibitory receptora androgenowego z inhibitorami EZH2 lub TGF-β u pacjentów z opornym na leczenie rakiem prostaty, charakteryzującym się niedoborem PKCλ/ι. Ukierunkowanie na te ścieżki daje nadzieję nie tylko na pokonanie oporności na AR, ale także na poszerzenie możliwości leczenia tej wymagającej postaci raka.
Dr Moscat podkreślił wspólne wysiłki leżące u podstaw tego badania, opierając się na wcześniejszych ustaleniach dotyczących roli PKCλ/ι w progresji nowotworu. Pierwszymi autorami badania są badaczka ze stopniem doktora Shankha Chatterjee, instruktor dr Juan Linares, badacz ze stopniem doktora Tania Cid-Diaz oraz adiunkt ds. badań w dziedzinie patologii i medycyny laboratoryjnej dr Angeles Duran, wszyscy członkowie Moscat i Laboratoria Diaz-Meco.
Referencja: 20 listopada 2024 r., Komunikacja przyrodnicza.
Badania opisane w tej historii zostały wsparte grantami przyznanymi przez Narodowy Instytut Raka i Narodowy Instytut Ogólnych Nauk Medycznych, oba będące częścią programu Narodowe Instytuty Zdrowiapod numerami nagród R01CA246765, R01CA277857, R01CA265892, R01CA250025, R01CA275846, R50CA283476, R50CA265332, R01CA230913, P50CA211024, R37CA230617, R01CA276308, R01GM135362.
