Hormony stresu, nie zaburzone insulina Jak wynika z badań Rutgersa, sygnalizacja może leżeć u podstaw cukrzycy związanej z otyłością. Podwyższone hormony stresu przeciwdziałają działaniu insuliny, nawet przy nienaruszonej sygnalizacji. Ta wiedza może prowadzić do opracowania terapii ukierunkowanych na hormony stresu, a nie na insulinę.
Badanie przeprowadzone przez Rutgers Health we współpracy z innymi instytucjami sugeruje, że hormony stresu, a nie zaburzona komórkowa sygnalizacja insuliny, mogą odgrywać wiodącą rolę w wywoływaniu cukrzycy związanej z otyłością.
Papier w Metabolizm komórkowy może zmienić naszą wiedzę na temat rozwoju insulinooporności wywołanej otyłością i sposobów jej leczenia.
„Interesowaliśmy się podstawowymi mechanizmami powodującymi, jak otyłość wywołuje cukrzycę. Biorąc pod uwagę, że koszty epidemii cukrzycy w samych Stanach Zjednoczonych przekraczają 300 miliardów dolarów rocznie, jest to niezwykle ważne pytanie” – powiedział Christoph Buettner, kierownik działu endokrynologii, metabolizmu i żywienia w Rutgers Robert Wood Johnson Medical School i główny autor badania .
Naukowcy od dawna uważali, że otyłość powoduje cukrzycę, zaburzając sposób przekazywania sygnałów insuliny w wątrobie i komórkach tłuszczowych. Jednak nowe badania pokazują, że przejadanie się i otyłość wzmagają współczulny układ nerwowy organizmu – reakcję „walki lub ucieczki” – oraz że podwyższony poziom hormonów stresu noradrenalina i epinefryna przeciwdziałają działaniu insuliny, mimo że komórkowa sygnalizacja insuliny nadal działa.
Autorzy zaobserwowali, że przejadanie się u zdrowych myszy w ciągu kilku dni zwiększa poziom hormonu stresu – noradrenaliny, co wskazuje, jak szybko nadwyżka pożywienia stymuluje współczulny układ nerwowy.
Aby zobaczyć, jaki wpływ nadmierna produkcja hormonów na pobudzenie rozwoju choroby, autorzy wprowadzili następnie nowy typ genetycznie zmodyfikowanych myszy, które są normalne pod każdym względem z wyjątkiem jednego: nie są w stanie wytwarzać hormonów stresu, katecholamin, poza mózgiem i centralnym układem nerwowym.
Naukowcy karmili te myszy powodującą otyłość dietą wysokotłuszczową i wysokocukrową, ale chociaż zjadły tyle samo kalorii i stały się tak samo otyłe jak normalne myszy, nie rozwinęła się u nich choroba metaboliczna.
„Byliśmy zachwyceni, widząc, że nasze myszy zjadły tyle samo, ponieważ wskazuje to, że różnice we wrażliwości na insulinę i brak chorób metabolicznych nie wynikają ze zmniejszonego spożycia pokarmu lub zmniejszenia otyłości, ale ze znacznie zmniejszonej ilości hormonów stresu. Te myszy nie mogą zwiększać poziomu hormonów stresu, które przeciwdziałają insulinie; dlatego insulinooporność nie rozwija się podczas rozwoju otyłości”.
Kluczowe ustalenia i implikacje
Nowe odkrycia mogą pomóc wyjaśnić, dlaczego u niektórych osób otyłych rozwija się cukrzyca, a u innych nie, oraz dlaczego stres może pogorszyć przebieg cukrzycy nawet przy niewielkim przyroście masy ciała.
„Wiele rodzajów stresu – stres finansowy, stres małżeński, stres związany z życiem w niebezpiecznych obszarach lub dyskryminacją, a nawet stres fizyczny wynikający z nadmiernego spożycia alkoholu – wszystkie zwiększają cukrzycę i współdziałają ze stresem metabolicznym związanym z otyłością” – powiedział Buettner .
„Nasze odkrycie, że nawet otyłość wywołuje choroby metaboliczne głównie poprzez zwiększenie poziomu hormonów stresu, dostarcza nowego wglądu w wspólne podstawy wszystkich czynników zwiększających ryzyko cukrzycy. Zasadniczo stres i otyłość działają poprzez ten sam podstawowy mechanizm powodujący cukrzycę, poprzez działanie hormonów stresu”.
Chociaż dobrze wiadomo, że katecholaminy mogą zaburzać działanie insuliny, nowe badanie sugeruje, że może to być podstawowy mechanizm leżący u podstaw insulinooporności w otyłości. Od dawna znane jest dynamiczne oddziaływanie hormonów stresu, które działają w opozycji do insuliny. Hormony stresu zwiększają poziom glukozy i lipidów we krwi, podczas gdy insulina je obniża.
Jednak nieoczekiwanym odkryciem nowego badania jest to, że sygnalizacja insulinowa może pozostać nienaruszona nawet w stanach insulinooporności, takich jak otyłość. Po prostu zwiększona aktywność hormonów stresu skutecznie „wciska pedał gazu mocniej”, co skutkuje wzrostem poziomu cukru i tłuszczu we krwi. Chociaż poziom efektu „hamującego” insuliny pozostaje taki sam, przyspieszone działanie katecholamin na pedał gazu przytłacza hamujące działanie insuliny i skutkuje stosunkowo zmniejszonym działaniem insuliny.
„Niektórzy koledzy są początkowo zaskoczeni, że insulinooporność może istnieć, mimo że komórkowa sygnalizacja insuliny jest nienaruszona. Nie zapominajmy jednak, że hormony stresu wywierają wpływ na pedał gazu poprzez zupełnie inne szlaki sygnałowe niż sygnalizacja insulinowa. To wyjaśnia, dlaczego zdolność insuliny do „hamowania” i ograniczania uwalniania cukru i tłuszczu do krwioobiegu jest upośledzona, mimo że sygnalizacja insulinowa pozostaje nienaruszona, ponieważ dominuje sygnalizacja stresu”.
Przyszłe kierunki i potencjał terapeutyczny
Odkrycia sugerują, że leki zmniejszające poziom katecholamin – termin określający wszystkie hormony i neuroprzekaźniki związane ze stresem wytwarzane przez WUN i nadnercze – mogą pomóc w zapobieganiu cukrzycy lub jej leczeniu. Jednakże leki blokujące katecholaminy, stosowane obecnie w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi, nie wykazały większych korzyści w leczeniu cukrzycy. Może to wynikać z tego, że obecne leki nie blokują odpowiednich receptorów lub dlatego, że wpływają na mózg i organizm w złożony sposób, powiedział Buettner.
Buettner i pierwszy autor badania, Kenichi Sakamoto, adiunkt endokrynologii w Robert Wood Johnson Medical School, planują badania na ludziach, aby potwierdzić swoje ustalenia. Badają także rolę współczulnego układu nerwowego i innych form cukrzycy, w tym cukrzycy typu 1.
„Chcielibyśmy zbadać, czy krótkotrwałe przekarmianie, czego niektórzy z nas doświadczają podczas wakacji, przybierając na wadze od 5 do 10 funtów, zwiększa insulinooporność wraz ze zwiększoną aktywacją współczulnego układu nerwowego” – powiedział Buettner.
Odkrycia mogą ostatecznie doprowadzić do opracowania nowych podejść terapeutycznych w walce z insulinoopornością, cukrzycą i chorobami metabolicznymi, skupionych na redukcji hormonów stresu, a nie na sygnalizacji insulinowej.
„Mamy nadzieję, że ten artykuł przedstawia inne spojrzenie na insulinooporność” – powiedział Buettner. „Może to również wyjaśniać, dlaczego żaden z leków stosowanych obecnie w leczeniu insulinooporności, z wyjątkiem samej insuliny, bezpośrednio nie zwiększa komórkowej sygnalizacji insuliny”.
Odniesienie: „Przeżywienie powoduje insulinooporność i zaburzenia metaboliczne poprzez zwiększoną aktywność współczulnego układu nerwowego” autorstwa Kenichi Sakamoto, Mary A. Butera, Chunxue Zhou, Giulia Maurizi, Bandy Chen, Li Ling, Adham Shawkat, Likhitha Patlolla, Kavira Thakker, Victor Calle, Donald A. Morgan, Kamal Rahmouni, Gary J. Schwartz, Azeddine Tahiri i Christoph Buettner, 21 października 2024 r., Metabolizm komórkowy.
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.09.012
